Mecanismele de rezistență la medicamente bacteriene sunt primare primite. Mecanisme de rezistență la medicamente ale agenților patogeni ai bolilor infecțioase
Rezistenta la medicamente
1. Conceptul de rezistență la medicamente
2. Baza biochimică a rezistenței
3. Combaterea rezistenței la medicamente
1. Complicarea chimioterapiei de către microorganisme se manifestă prin dezvoltarea rezistenței la medicamente.
În prezent, rezistența la medicamente a microorganismelor - agenți cauzali ai diferitelor boli - nu este doar o problemă pur microbiologică, ci și o problemă uriașă de stat (de exemplu, mortalitatea copiilor din septicemia stafilococică este în prezent la aproximativ același nivel ridicat ca înainte de apariție de antibiotice). Acest lucru se datorează faptului că printre stafilococi - agenții cauzali ai diferitelor boli purulente-inflamatorii - tulpinile sunt destul de des izolate, care sunt simultan rezistente la multe medicamente (5-10 sau mai multe).
Dintre microorganisme - agenți patogeni ai infecțiilor intestinale acute, până la 80% din agenții patogeni excretați ai dizenteriei sunt rezistenți la multe antibiotice utilizate.
Dezvoltarea rezistenței medicamentelor la antibiotice și a altor medicamente chimioterapeutice se bazează pe mutațiile genelor cromozomiale sau pe achiziționarea de plasmide de rezistență la medicamente.
Există genuri și familii de microorganisme care sunt rezistente în mod natural la anumite antibiotice; genomul lor conține gene care controlează această trăsătură. De exemplu, pentru genul acinetobacter, rezistența la penicilină este o trăsătură taxonomică. Mulți reprezentanți ai pseudomonaselor, anaerobii non-clostridiali și ai altor microorganisme sunt, de asemenea, multi-rezistenți la antibiotice.
Astfel de bacterii sunt bănci naturale (depozite) de gene de rezistență la medicamente.
După cum știți, mutațiile, inclusiv cele bazate pe rezistența la medicamente, sunt spontane și apar întotdeauna. În perioada utilizării masive a antibioticelor în medicină, medicină veterinară și cultivarea plantelor, microorganismele trăiesc practic într-un mediu care conține antibiotice, care devin un factor selectiv care promovează selecția mutanților rezistenți care primesc anumite avantaje.
Rezistența la plasmide este dobândită de celulele microbiene ca urmare a proceselor de schimb genetic. Frecvența relativ ridicată de transmitere a plasmidelor R asigură o răspândire largă și destul de rapidă a bacteriilor rezistente în populație, iar presiunea selectivă a antibioticelor asigură selecția și fixarea lor în biocenoze.
Rezistența la plasmide poate fi multiplă, adică la mai multe medicamente și, în același timp, poate atinge un nivel suficient de ridicat.
2. Baza biochimică a rezistenței este asigurată de diferite mecanisme:
Inactivarea enzimatică a antibioticelor - efectuată cu ajutorul enzimelor sintetizate de bacterii care distrug partea activă a antibioticelor. Una dintre aceste enzime cunoscute pe scară largă este beta-lactamaza, care asigură rezistența microorganismelor la antibiotice beta-lactamice datorită clivajului direct al inelului beta-lactamic al acestor medicamente. Alte enzime sunt capabile să nu se descompună, ci să modifice partea activă a moleculei de antibiotice, așa cum este cazul inactivării enzimatice a aminoglicozidelor și a cloramfenicolului;
Modificări ale permeabilității peretelui celular pentru antibiotic sau suprimarea transportului acestuia în celule bacteriene. Acest mecanism stă la baza rezistenței la tetraciclină,
Modificări ale structurii componentelor celulelor microbiene, de exemplu, modificări ale structurii ribozomilor bacterieni, sunt însoțite de o creștere a rezistenței la aminoglicozide și macrolide și modificări ale structurii ARN sintetaze la rifampicină.
Bacteriile aceleiași specii pot avea mai multe mecanisme de rezistență.
În același timp, dezvoltarea unui sau altui tip de rezistență este determinată nu numai de proprietățile bacteriilor, ci și de structura chimică a antibioticului.
Deci, cefalosporinele din prima generație sunt rezistente la acțiunea beta-lactamazelor stafilococice, dar sunt distruse de beta-lactamazele gramot- (microorganisme negative, în timp ce cefalosporinele din a 4-a generație și imipinemele sunt extrem de rezistente la acțiunea beta -lactamaze, 1 organism gram-pozitiv.
3. Pentru a combate rezistența la medicamente, adică pentru a depăși rezistența microorganismelor la chimioterapie, există mai multe moduri:
În primul rând, respectarea principiilor chimioterapiei raționale;
Crearea de noi agenți chimioterapeutici care diferă prin mecanismul acțiunii antimicrobiene (de exemplu, creat în În ultima vreme grup de medicamente pentru chimioterapie - fluorochinolone) și ținte;
Rotația constantă (înlocuirea) medicamentelor pentru chimioterapie (antibiotice) utilizate în această instituție medicală sau într-o anumită zonă;
Utilizarea combinată a antibioticelor beta-lactamice împreună cu inhibitorii beta-lactamazei (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam).
Din păcate, principiile chimioterapiei raționale nu sunt adesea respectate, deși sunt destul de simple și constau din următoarele:
Chimioterapia trebuie prescrisă strict conform indicațiilor (adică numai în cazurile în care nu poate fi prescrisă) și luând în considerare contraindicațiile (de exemplu, hipersensibilitate sau reacție alergică la medicamentele unui anumit grup). Alegerea medicamentului pentru chimioterapie poate fi efectuată în diferite moduri;
În cazul bolilor descifrate etiologic, alegerea medicamentului trebuie determinată luând în considerare sensibilitatea agentului patogen (antibioticogramă) izolat de la acest pacient, ca urmare a cercetărilor bacteriologice;
Atunci când se izolează un agent patogen fără a se determina sensibilitatea acestuia la chimioterapie sau în timpul chimioterapiei empirice inițiale a unei boli cu un agent cauzal neidentificat, dar putativ, alegerea unui medicament pentru chimioterapie ar trebui să se bazeze pe sensibilitatea la antibiotice a microorganismelor corespunzătoare - cel mai probabil cauzator agenții acestei forme nosologice a bolii în conformitate cu literatura de specialitate sau atunci când se concentrează pe date despre sensibilitatea regională a anumitor agenți infecțioși - agenții cauzali ai acestei boli;
Tratamentul trebuie efectuat strict conform schemei recomandate pentru medicamentul selectat pentru chimioterapie (metoda și frecvența administrării medicamentului, durata tratamentului), precum și luând în considerare coeficientul de creștere a concentrației medicamentului pentru a crea concentrații eficiente ale medicamentului direct în organe și țesuturi (aproximativ 4 MIC este concentrația minimă inhibitoare, determinată prin metoda de diluare în serie);
Durata administrării medicamentelor pentru chimioterapie trebuie să fie de cel puțin 4-5 zile pentru a preveni formarea rezistenței agentului patogen la acest medicament, precum și formarea de purtători bacterieni (cu dermatomicoză, candidoză și tricomonioză vaginală pentru a preveni recăderile , tratamentul se continuă timp de 2-4 săptămâni după dispariția simptomelor boli);
Se recomandă suplimentarea chimioterapiei cu utilizarea medicamentelor care cresc activitatea mecanisme de apărare macroorganism - principiul imunochimioterapiei;
Combinațiile de medicamente cu diferite mecanisme și spectru de acțiune sunt foarte eficiente în chimioterapie (în prezent, în practica ginecologică din Rusia, medicamentul Polyginax, care este o combinație de neomicină, polimixină și nistatină, este utilizat pe scară largă pentru tratamentul local al vaginitei de etiologie necunoscută );
În terapia empirică, adică cu o sensibilitate necunoscută a agenților patogeni, se recomandă combinarea medicamentelor cu un spectru complementar de acțiune - pentru a extinde spectrul de acțiune al fluorochinolonelor asupra anaerobilor și protozoarelor, în multe cazuri, se recomandă combinarea acestora cu metronidazol (trichopolum), care are efect bactericid împotriva acestor microorganisme.
Odată cu utilizarea combinată a medicamentelor, trebuie luați în considerare mai mulți factori:
Compatibilitatea medicamentelor cu medicamentele de chimioterapie propuse pentru utilizare în comun. De exemplu, numirea în comun a tetraciclinelor cu penicilinele este contraindicată, deoarece tetraciclinele reduc efectul bactericid al penicilinelor;
Posibilitatea ca medicamentele care conțin aceeași substanță ca un principiu activ activ să poarte denumiri comerciale diferite, deoarece sunt produse de companii diferite și pot fi generice (medicamente produse sub licență din originalul) aceluiași medicament pentru chimioterapie. De exemplu, un preparat combinat de sulfonamide și trimetoprim - cotrimoxazol - în țările CSI este mai bine cunoscut sub numele de biseptol sau bactrim; și una dintre fluorochinolone, ciprofloxacina, este cunoscută în CSI și este utilizată pe scară largă în practică ca tsiprobay, cyfran, quintor, neofloxacin;
Utilizarea combinată a antibioticelor crește riscul de a dezvolta un dezechilibru în microflora normală.
Tuberculoza multirezistentă (MDR-TB) este fabricată de om. Apare atunci când un pacient care este tratat pentru o formă comună de tuberculoză ia un set incomplet de antibiotice sau întrerupe cursul tratamentului înainte de timp. În ultimii ani în Rusia, din cauza unei penurii sistematice de medicamente, aproape fiecare pacient cu tuberculoză nu a fost capabil să urmeze un curs adecvat de tratament. Odată ce apare, MDR-TB se răspândește în același mod ca TB obișnuită - prin aer. După ce a fost infectat cu tuberculoză rezistentă la medicamente, pacientul dezvoltă aceeași formă a bolii.
MDR-TB nu este tratabilă cu majoritatea medicamentelor cunoscute. Această formă a bolii este tratată cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor mai puternice (și mai scumpe) numite medicamente de a doua linie. Pentru comparație: tratamentul unui pacient cu forma obișnuită de TB costă 50 de dolari, în timp ce tratamentul TB-MDR va costa mult mai mult - aproximativ 5-10 mii de dolari, ceea ce în condițiile rusești moderne este o sumă complet nerealistă. Dar chiar și cu tratamentul potrivit pentru MDR-TB, nu toți pacienții pot fi ajutați.
Închisorile rusești sunt un teren propice pentru TB MDR. Ca urmare a tratamentului inadecvat al tuberculozei și al supraaglomerării din închisori, sistemul penitenciar a devenit un aparat de rezistență la medicamente. Există peste un milion de prizonieri în Rusia. Aproximativ 10% din acest număr se află în stadiul activ al tuberculozei și aproximativ o treime dintre aceștia au dezvoltat deja rezistență la cele mai frecvente antibiotice. În general, există cel puțin 50.000 de pacienți activi cu MDR-TB în Rusia și fostele republici sovietice. În afara închisorilor, numărul cazurilor active de MDR-TB se ridică la 25.000.
Totalul cumulat de 100.000 de cazuri MDR-TB este doar vârful aisbergului. Din fiecare douăzeci de persoane infectate cu TBC, doar una devine activă, în timp ce restul de 19 devin purtători ai agentului patogen într-o formă latentă. Pe parcursul vieții lor, există șanse de 5% ca în timp boala să devină activă. Cu toate acestea, dacă sistemul imunitar al unui purtător al unei infecții latente este distrus de HIV, atunci șansa de a dezvolta o formă activă de tuberculoză la o astfel de persoană crește la aproape 100%.
În fiecare an, 300.000 de persoane sunt închise în Rusia și același număr este eliberat după ce a petrecut câțiva ani în închisoare. Toți cei care merg la închisoare intră în contact cu o infecție. Aproape toți cei eliberați sunt purtători de mycobacterium tuberculosis, iar 30.000 de persoane au tuberculoză activă. Aproximativ 10.000 dintre ei sunt infectați cu MDR-TB. Potențial, fiecare dintre ele poate infecta până la 20 de persoane pe an. Se poate presupune că până în 2010, cel puțin 2,5 milioane de persoane infectate cu MDR-TB vor merge pe străzile rusești.
Una dintre modalitățile de a rezolva problema epidemiei MDR-TB este distrugerea bolii la locul de origine, adică în închisorile rusești. La aceasta se adresează programele organizațiilor medicale internaționale care își desfășoară activitatea în Rusia (New York Institute of Public Health, Médecins Sans Frontières, MERLIN).
Rezistența la medicamente ca problemă biologică și clinică
Rezistența la medicamente a neoplasmelor maligne este unul dintre principalele motive pentru progresul lor clinic. Această proprietate a celulelor canceroase este cea care face dificilă tratarea pacienților cu cancer: tumoarea este insensibilă la chimioterapie, indiferent de combinația de medicamente utilizate. Dacă în același timp au fost epuizate posibilitățile altor tipuri de tratament special - chirurgical și radiațional - boala intră în stadiul terminal. În ciuda progreselor semnificative în farmacologia modernă, inclusiv dezvoltarea tehnologiilor pentru crearea de noi medicamente cu proprietăți așteptate, succesul chimioterapiei este limitat de cea mai importantă caracteristică biologică a sistemelor vii (inclusiv celulele canceroase) - capacitatea de adaptare la schimbările din exteriorul mediu inconjurator. Această abilitate este universală: este posedată de celule de orice origine tisulară și diferite grade de diferențiere. Prevalența pe scară largă și caracterul stabil pe termen lung al adaptării celulare sugerează că depășirea rezistenței la medicamente poate fi asociată nu numai cu căutarea unor medicamente mai eficiente: nu există niciun medicament la care celulele să nu poată dezvolta rezistență. Trebuie luat în considerare faptul că numai elucidarea mecanismelor biologice generale de rezistență la diferite tipuri de stres va servi drept bază pentru dezvoltarea strategiilor de depășire a acestuia - o condiție necesară pentru creșterea eficacității tratamentului pacienților cu cancer.
Rezistența la medicamente este un mecanism complex, de la o tumoare primară susceptibilă la rezistență multiplă.
Celulele sunt adesea rezistente la mai multe medicamente. Această rezistență multidrog (MDR) este definită ca supraviețuirea celulelor ca răspuns la efectele diferitelor medicamente. Există două tipuri principale de MDR, primar (adică observat înainte de expunerea la chimioterapie) MDR se datorează expresiei mecanice de rezistență specifice țesutului. În consecință, tumorile provenite din țesuturi în care sunt exprimate mecanismele de apărare a celulelor împotriva xenobioticelor (inclusiv medicamente anticanceroase) pot păstra aceste semne în timpul progresiei. MDR secundar (dobândit) apare în celulele stresate. Înainte de aceste efecte, mecanismele de apărare din astfel de celule sunt slab exprimate sau absente; supraviețuind după tratamentul cu o singură toxină, celulele dobândesc rezistență la multe substanțe. Fixarea mecanismelor MDR în generații de astfel de celule va duce la formarea unui neoplasm rezistent la un număr de medicamente.
În consecință, cea mai importantă caracteristică a fenomenului MDR este natura sa pe termen lung și stabilă. Celulele tumorale nu numai că au efecte medicamentoase; activitatea lor vitală nu este deranjată. Ele păstrează semne de malignitate; Mecanismele MDR sunt moștenite de-a lungul generațiilor de celule. Astfel, MDR este unul dintre factorii cheie în progresia tumorii. Această proprietate a celulelor tumorale ar trebui considerată ca o componentă a conceptului larg de „malignitate”.
Dezvoltarea MDR în celulele sensibile în principal: noi mecanisme moleculare
Raportul analizează mecanismele de formare a unui fenotip MDR, și anume datorită activității glicoproteinei proteinei transmembranare P (Pgp), care este capabilă să îndepărteze mulți agenți din celulă, inclusiv medicamente. Este clar că transportul substanțelor din celulă limitează eficacitatea chimioterapiei: concentrația medicamentelor din celulă scade. Este deosebit de important ca MDR mediat de Pgp-p să se poată dezvolta în câteva ore de la expunerea la chimioterapie și să fie reținut în generații de celule care au supraviețuit unui singur tratament cu toxina. Acest efect are o semnificație largă: este detectat în multe linii de celule tumorale atunci când sunt tratate cu aproape orice medicament utilizat pentru terapia tumorală. Această dezvoltare rapidă a MDR se explică prin faptul că gena MDR 1 care codifică Pgp este activată de mulți factori de stres.
Mecanismul biologic al dezvoltării urgente a MDR mediat de Pgp ca răspuns la medicamente anticancer este semnalizarea intracelulară și activarea genei MDR 1. Am arătat că acest fenomen este reglementat de următoarele sisteme: proteina kinază C, proteina kinază activată mitogen , Ca2+ intracelular și factori de transcripție NF kappa B, NF-Y și Sp1. Au fost identificate regiunile din promotorul genei MDR1, care mediază activarea acesteia. Sunt prezentate datele inițiale privind rolul cromatinei în formarea MDR dependent de Pgp. Intercambiabilitatea funcțională largă a căilor de semnalizare permite luarea în considerare a dezvoltării MDR în combinație cu alte mecanisme de rezistență; multiplicitatea siturilor active din promotor și implicarea mecanismelor post-transcripționale determină niveluri suplimentare de reglare a apărării celulare.
Posibilități de prevenire a dezvoltării MDR
Studiul evenimentelor moleculare care mediază dezvoltarea MDR poate contribui la dezvoltarea unor abordări raționale pentru prevenirea acestui fenomen clinic nefavorabil. Am constatat că blocarea căilor de transmitere a semnalelor care activează MDR1 împiedică dezvoltarea MDR în celulele expuse la chimioterapie.
Rezistenta la medicamente- Aceasta este capacitatea naturală sau dobândită a agentului cauzal al bolii de a menține activitatea vitală atunci când este expus medicamentelor.
Dezvoltarea rezistenței în microorganisme la medicamentele utilizate pentru combaterea lor este una dintre manifestările proprietății biologice fundamentale a tuturor organismelor vii - adaptabilitate la schimbările condițiilor de mediu. Acest fenomen a fost descris la scurt timp după apariția primelor medicamente antibacteriene.
Rezistența la medicamente se dezvoltă odată cu utilizarea greșită a antibioticelor, ca urmare a cărora pot apărea complicații atât din partea macroorganismului, cât și modificări nedorite ale microorganismului.
Posibile complicații ale macroorganismului:
Dezvoltarea fenomenelor alergice.
Reacție de agravare (fenomen Hertz-Gamer).
Încălcarea formării imunității depline după o boală ca urmare a terapiei cu antibiotice, care duce la recidive și boli repetate.
Disbacterioză. Acestea sunt observate ca urmare a utilizării antibioticelor cu spectru larg, care suprimă creșterea nu numai a microorganismelor patogene, ci și a reprezentanților microflorei normale care sunt sensibile la acestea.
Reacții toxice directe (organotrope).
Majoritatea antibioticelor de origine bacteriană sunt atât de toxice încât sunt utilizate doar local: atunci când este administrat parenteral, gramicidina C determină hemoliză și, prin urmare, este utilizată sub formă de clătire, irigare, unguente etc. Antibioticele antineoplazice provoacă multe reacții severe asociate cu inhibarea hematopoiezei. , disfuncție gastro-intestinală.-tractul intestinal.
6. Efectul antibioticelor asupra dezvoltării fetale.
Efectele secundare ale antibioticelor asupra fătului se pot dezvolta în conformitate cu efectul lor organotrop. Cea mai mare preocupare este posibilitatea unui efect teratogen al antibioticelor. Defectele dezvoltării fetale pot fi cauzate de deteriorarea corpului mamei, de efectul antibioticelor asupra spermei, de modificări ale funcționării placentei și chiar de un efect direct asupra metabolismului fetal. Deci, antibioticele din grupul tetraciclină au influență directă pe făt.
Dezvoltarea rezistenței microorganismelor la medicamentele utilizate.
Problema rezistenței la medicamente a microbilor este una dintre cele mai importante din medicina practică modernă. Prezența unor forme de microbi rezistente la medicamente complică tratamentul pacienților cu boli infecțioase. Rezistența la antibiotice este o trăsătură moștenită. S-a constatat că mai multe bacterii au rezistență la mai multe medicamente.
Când se ia în considerare problema rezistenței la medicamente sub aspect medical, ar trebui să se țină seama de specificul condițiilor în care are loc interacțiunea constantă a micro- și macroorganismelor. Odată cu utilizarea largă și practic necontrolată a antibioticelor în organism, se creează condiții care facilitează selectarea formelor rezistente de bacterii. S-a demonstrat experimental și confirmat prin observații epidemiologice că în aceste condiții este posibil și un schimb genetic de determinanți ai rezistenței, în special rezistența extracromozomală. Un exemplu este izolarea Escherichia coli foarte rezistentă - locuitori intestinali normali, care transmit rezistență la enterobacteriace patogene și oportuniste susceptibile.
Răspândirea introbacteriilor patogene rezistente creează condiții favorabile menținerii proceselor cronice lente, cronice. Acest lucru se aplică și infecțiilor stafilococice.
Printre factorii care extind posibilitățile de răspândire a bacteriilor rezistente la medicamente în mediul natural se numără utilizarea antibioticelor în creșterea animalelor pentru a stimula creșterea - creșterea în greutate a animalelor. Prin urmare, ca una dintre principalele măsuri de limitare a răspândirii în continuare a rezistenței la medicamente, se preconizează separarea antibioticelor și a unor medicamente în cele medicinale utilizate în practica medicală și cele care pot fi utilizate în zootehnie.
Măsuri pentru prevenirea răspândirii rezistenței la medicamente printre bacterii:
1) utilizarea unui medicament chimioterapeutic într-o zonă dată timp de cel mult 3 ani;
2) schimbarea și combinarea substanțelor medicamentoase;
3) tratament în conformitate cu sensibilitatea bacteriilor la acest medicament, determinat în condiții de laborator;
4) crearea și utilizarea medicamentelor care se pot acumula selectiv într-un țesut sau altul.
Combaterea rezistenței la medicamente
Pentru combate rezistența la medicamente, adică depășirea rezistenței microorganismelor la medicamentele pentru chimioterapie, există mai multe moduri:
Crearea de noi agenți chimioterapeutici, diferind în mecanismul de acțiune antimicrobiană (de exemplu, grupul recent creat de medicamente pentru chimioterapie - fluorochinolone) și ținte,
Constant rotație(înlocuirea) medicamentelor pentru chimioterapie (antibiotice) utilizate în această instituție medicală sau într-o anumită zonă,
Utilizarea combinată a antibioticelor beta-lactamice în asociere cu inhibitori de beta-lactamază (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam),
Și cel mai important, conformitatea principiile chimioterapiei raționale.
Principiile chimioterapiei raționale , din păcate, de foarte multe ori nu este respectat, deși sunt destul de simple și sunt după cum urmează:
chimioterapie ar trebui numit strict conform indicațiilor, adică numai în acele cazuri în care nu se poate renunța,
chimioterapie trebuie prescris ținând cont de contraindicații, de exemplu, hipersensibilitate sau reacție alergică la medicamentele unui anumit grup. Alegerea unui medicament pentru chimioterapie poate fi efectuată în diferite scenarii de situații emergente.
În cazul bolilor descifrate etiologic, alegerea medicamentului ar trebui determinată luând în considerare sensibilitatea agentului patogen(antibioticogramă) izolat de la acest pacient, ca rezultat al cercetării bacteriologice.
Când se izolează un agent patogen fără a se determina sensibilitatea acestuia la medicamentele pentru chimioterapie sau cu chimioterapia inițială empirică a unei boli cu un agent cauzal neidentificat, dar putativ, alegerea unui medicament pentru chimioterapie ar trebui să se bazeze pe indicatorii de sensibilitate la antibiotice ale microorganismelor corespunzătoare - cel mai agenți cauzali probabili ai acestei forme nosologice a bolii în conformitate cu literatura de specialitate sau când se vizează date privind sensibilitatea regională a anumitor agenți infecțioși, agenți cauzali ai acestei boli.
tratament ar trebui efectuate strict conform schemei recomandat pentru medicamentul selectat pentru chimioterapie (metoda și frecvența administrării medicamentului, durata tratamentului), precum și luarea în considerare a coeficientului de creștere a concentrației medicamentului pentru a crea concentrații eficiente ale medicamentului direct în organe și țesuturi (aproximativ 4 CMI - concentrare minimă copleșitoare, determinat, dacă este posibil, de metoda diluării în serie).
Durata administrării medicamentelor pentru chimioterapie trebuie să fie de cel puțin 4-5 zile pentru a preveni formarea rezistenței agentului patogen la acest medicament, precum și formarea de purtători bacterieni.
Cu dermatomicoză, candidoză și tricomoniasă a vaginului pentru a preveni recidive tratamentul continuă timp de 2-4 săptămâni după dispariția simptomelor bolii.
chimioterapie este de dorit să se completeze cu utilizarea agenților care sporesc activitatea mecanismelor de protecție ale macroorganismului (principiul imunochimioterapiei ).
Combinațiile de medicamente cu diferite mecanisme și spectru de acțiune sunt foarte eficiente în chimioterapie. De exemplu, în prezent în practica ginecologică în Rusia, medicamentul Polyginax, care este o combinație de neomicină, polimixină și nistatină, este utilizat pe scară largă pentru tratamentul local al vaginitei de etiologie necunoscută.
Mai mult, pentru terapie empirică, adică, cu o sensibilitate necunoscută a agenților patogeni, se recomandă combinarea medicamentelor cu un spectru de acțiune complementar - pentru a extinde spectrul de acțiune al fluorochinolonelor asupra anaerobilor și protozoarelor, în multe cazuri, se recomandă combinarea acestora cu metronidazol (trichopolum ), care are un efect bactericid împotriva acestor microorganisme.
Cu toate acestea, cu utilizarea combinată a drogurilor trebuie să ia în considerare mai mulți factori:
compatibilitatea medicamentelor propus pentru utilizarea în comun a chimioterapiei. De exemplu, numirea în comun a tetraciclinelor cu penicilinele este contraindicată, deoarece tetraciclinele reduc efectul bactericid al penicilinelor;
Posibilitatea ca preparatele care conțin aceeași substanță ca ingredient activ să poată fi purtate diverse denumiri comerciale, deoarece sunt produse de diferite companii și pot fi generice (medicamente produse sub licență din original) ale aceleiași chimioterapii. De exemplu, un preparat combinat de sulfonamide și trimetoprim - cotrimoxazol, în țările CSI este mai bine cunoscut sub numele de biseptol sau bactrim, iar una dintre fluorochinolone - ciprofloxacina - este cunoscută în CSI și este utilizată pe scară largă în practică ca tsiprobay, cyfran, quintor , neofloxacină;
Utilizarea combinată a antibioticelor crește riscul de a dezvolta un dezechilibru în microflora normală.
Prescrierea și utilizarea pe scară largă a antibioticelor, încălcări ale utilizării corecte, fără a lua în considerare sensibilitatea, indicațiile, utilizarea pe scară largă în economie nationala- animale, producția de culturi, Industria alimentară- a dat naștere unei noi probleme complexe - rezistența la medicamente a microorganismelor. Rezistența microorganismelor poate fi naturală sau congenitală sau dobândită.
Adevărat (primar congenital natural) rezistența se caracterizează prin absența acțiunii antibiotice în microorganismele țintă sau inaccesibilitatea țintei datorită permeabilității primare scăzute sau inactivării enzimatice. Rezistența naturală este o trăsătură constantă a speciilor microorganismelor și este ușor de previzibil. Un exemplu este absența unui perete celular în micoplasme.
Reziliență dobândită- proprietatea tulpinilor bacteriene individuale de a menține viabilitatea la acele concentrații de antibiotice care suprimă cea mai mare parte a populației microbiene, dobândite ca urmare a mutațiilor genice, recombinărilor etc.
Formarea rezistenței în toate cazurile se datorează genetic - achiziționarea unui nou informații genetice sau prin schimbarea nivelului de exprimare a propriilor gene.
Mecanismul principal al rezistenței secundare este achiziționarea genelor de rezistență (gene r) purtate de transpozoni și plasmide.
Este important să ne amintim că AB-urile nu contribuie la formarea acestor plasmide, ci doar ajută la evoluție (factor de selecție)
Sunt cunoscute următoarele biochimice mecanisme de rezistență la antibiotice ale bacteriilor:
1. Modificarea țintei de acțiune (schimbarea structurii)
2. Inactivarea antibioticelor
3. Eliminarea activă a antibioticului din celula microbiană
4. Încălcarea permeabilității structuri externe celulă microbiană
5. Formarea unui "șunt" metabolic
Modificarea (schimbarea structurii) țintei acțiunii- țintele acțiunii antibioticelor b-lactamice sunt enzimele implicate în sinteza peptidoglicanului. Modificările în structura acestor enzime ca urmare a mutațiilor genelor corespunzătoare duc la faptul că antibioticele nu recunosc și nu acționează direct asupra enzimelor țintă.
Inactivarea antibioticelor- enzimatic. b-lactamazele se găsesc în marea majoritate a microorganismelor semnificative clinic. Ca urmare a hidrolizei uneia dintre legăturile inelului b-lactamic, antibioticul este inactivat. Principalul mecanism de rezistență la aminoglicozide este inactivarea enzimatică a acestora prin modificare. Plasmidele R ale microorganismelor conțin gene capabile să provoace, de exemplu, fosforilarea, acetilarea antibioticului, în urma căreia structura acestuia se schimbă și, de regulă, apare inactivarea. Moleculele de aminoglicozide modificate își pierd capacitatea de a se lega de ribozomi și de a suprima biosinteza proteinelor.
Repetăm încă o dată că rezistența secundară a bacteriilor la peniciline și cefalosporine este asociată cu producerea de beta-lactamaze dependente de plasmide (mult mai rar cromozomiale) - enzime care distrug centrul activ al antibioticelor beta-lactamice. Sunt cunoscute peste 100 de beta-lactamaze, dar nu toate sunt implicate într-o rezistență bacteriană semnificativă clinic.
Distingeți două tip de beta-lactamază - penicilinazași cefalosporinaze, ceea ce este destul de arbitrar, deoarece ambii atacă ambele grupuri de antibiotice, deși cu o eficacitate diferită. Bacterii gram-pozitive (de exemplu, stafilococ auriu) de obicei produc beta-lactamaze extracelulare, care descompun medicamentele înainte de contactul cu bacteriile. Acestea aparțin categoriei enzime inductibile, iar antibioticele în sine acționează adesea ca un inductor. În astfel de cazuri, creșterea dozei nu mărește efectul antibacterian, deoarece duce la supraproducția enzimei de inactivare..
La bacteriile gram-negative beta-lactamazele sunt concentrate în periplasmă sau legate de membrana interioară ... Ele sunt adesea constitutive, acestea. produs la un nivel constant care nu se modifică sub influența unui antibiotic. Prin urmare, creșterea dozei ajută uneori la depășirea rezistenței. Puteți, de exemplu, să vă amintiți tratamentul gonoreei: la început, gonococul a arătat o sensibilitate uimitoare la benzilpenicilină, dar în ultimii 30 de ani doza sa a trebuit să fie crescută constant.
Un exemplu notoriu al evoluției rapide a rezistenței la penicilinele naturale este Staphylococcus aureus. Fără testarea sensibilității, orice tulpină proaspăt izolată de Staphylococcus aureus este acum recomandată a fi considerată rezistentă la penicilină, ceea ce recunoaște de fapt rangul de specie al acestei trăsături. Dar pentru alte bacterii care au fost recent considerate complet sensibile la beta-lactame, există multe excepții. Tulpinile rezistente la penicilină se găsesc printre toate bacteriile gram-pozitive și gram-negative, deși exemplul este dezastruos dezvoltare rapida rezistența la beta-lactamază este unică pentru stafilococul auriu. Poate că acest lucru se datorează faptului că în multe bacterii rezistența a apărut pe o bază cromozomială („fixă”) și abia ulterior au dominat tulpinile cu gene r mobile. În plus, antibioticele beta-lactamice diferă prin afinitatea lor pentru beta-lactamaze. Unele dintre ele (peniciline rezistente la penicilinază, cefalosporine de generația a III-a, imipenem) sunt hidrolizate de puține beta-lactamaze și (se numesc rezistente la beta-lactamază), în timp ce altele (de exemplu, ampicilina) sunt mult mai sensibile. Există antibiotice rezistente la beta-lactamaze gram-negative, dar sunt distruse de bacteriile gram-pozitive (de exemplu, temocilina).
Pentru a suprima activitatea beta-lactamazelor s-a propus includerea inhibitorilor lor în compoziția preparatelor - acid clavulanicși sulfone ale acidului penicilanic (sulbactam, YTR-830 etc.). Acestea aparțin familiei beta-lactamice, dar au o activitate antibiotică slabă. În același timp, având un inel beta-lactamic, reacționează perfect cu beta-lactamazele și, interceptându-le, previn distrugerea antibioticelor „reale”. Enzima și inhibitorul pot intra într-o legătură temporară cu formarea unui complex fragil, dar de cele mai multe ori apare o inactivare ireversibilă a enzimei. Spectrul beta-lactamazelor inhibate este foarte larg, incluzând cele mai frecvente beta-lactamaze gram-pozitive și gram-negative. Poate părea ciudat că, având posibilitatea de a obține antibiotice monomoleculare rezistente (vezi mai sus), merg pe calea creării de amestecuri complexe. Faptul este că modificările structurale, datorită cărora se obține rezistența la beta-lactamază, afectează uneori negativ proprietățile antibacteriene și farmacologice ale medicamentului (de exemplu, activitatea penicilinelor rezistente la penicilinază este cu 10-30 mai mică decât penicilina naturală). Combinația cu inhibitori evită acest lucru, profitând de beta-lactamele „clasice”.
Adesea sursele de plasmide r sunt microflora normală a macroorganismului.
Eliminarea activă a antibioticului din celulă- microorganismele au sisteme de transport în CPM, codificate de diferite gene, care efectuează excreția activă selectivă a medicamentelor antibacteriene, antibioticele nu au timp să își atingă ținta.
Încălcarea permeabilității structurilor externe- ca urmare a mutațiilor, este posibilă pierderea completă sau parțială a structurilor care efectuează transportul prin membrana exterioară. De exemplu, pierderea completă sau parțială a proteinelor porine, care transportă substanțele peste membrana citoplasmatică.
Formarea unui "șunt" metabolic- poate fi rezultatul achiziționării de gene noi, ca urmare, bacteriile formează căi metabolice de „bypass” pentru biosinteza enzimelor țintă care sunt insensibile la antibiotice.
Este important să distingem tipuri diferite rezistența la medicamente, deoarece diferențele sunt importante pentru tratament și prevenire. Rezistența la medicamente poate fi aproximativ împărțită în trei grupe:
1) rezistența naturală la medicamente în microbi care nu au fost niciodată expuși la medicamente,
2) a obținut rezistență la medicamente ca urmare a acțiunii medicamentelor asupra microbilor,
3) rezistența transferabilă la medicamente, în care microbii, datorită rezistenței lor la elemente genetice, pot transfera rezistență indivizilor sensibili; transferul materialului genetic rezistent poate avea loc cu ajutorul unui bacteriofag.
Rezistența naturală la medicamente... Microbii pot fi rezistenți în mod natural la medicamente, deoarece nu depind de niciun proces metabolic special care este expus agentului chimioterapeutic la care sunt rezistenți. Uneori, acest lucru se aplică în principal penicilinei și medicamentelor legate de pim, unele specii, cum ar fi E. coli, pot fi rezistente deoarece produc o enzimă, penicilinaza, care descompune antibioticul corespunzător.
Rezistența naturală poate fi limitată la tulpini individuale dintr-o specie. Cel mai izbitor exemplu este stafilococii, printre care s-a înregistrat o creștere a numărului de tulpini rezistente la penicilină datorită formării penicilinazei. Răspândirea tulpinilor sau speciilor rezistente la medicamente într-un mediu, cum ar fi un spital, depinde de utilizarea anterioară a medicamentelor în acel mediu. Când a fost descoperită penicilina, tulpinile de stafilococi rezistente în mod natural la penicilină erau extrem de rare. Studiile repetate după administrarea penicilinei arată o creștere treptată a procentului de tulpini producătoare de penicilinază izolate în spitale selectate. Aceste tulpini au un tip de fag diferit de tulpinile sensibile originale, ceea ce indică dobândirea de avantaje biologice de către tulpinile rezistente la penicilină, comparativ cu tulpinile sensibile la penicilină, care sunt eliminate treptat într-un mediu spitalicesc (sau în altul).
Din acest motiv, este foarte important să se păstreze medicamente precum cloxacilina în rezervă și să se utilizeze numai atunci când o tulpină de stafilococi este rezistentă la antibiotice convenționale sau în cazuri fără speranță când nu se poate aștepta testarea rezistenței - ci doar până la obținerea acestor rezultate. .. Dacă este posibil, un astfel de pacient trebuie izolat în timpul tratamentului pentru a reduce riscul de expunere la tulpini rezistente din mediu inconjurator... Eliminarea bacteriilor patogene din spută sau alte secreții creează un vid ecologic care este umplut cu microorganisme inofensive sau „dăunătoare” care pot deveni rezistente la medicamentele administrate pacienților. Acest lucru explică problema tot mai mare a infecției cu tulpini rezistente la antibiotice obișnuite, cum ar fi Proteus și Pseudomonas ruosyanea.
Rezistența la medicamente dobândită... Rezistența dobândită la medicament este asociată cu efectul medicamentului asupra tulpinilor bacteriene. În trecut, au existat controverse cu privire la explicația dacă rezistența este asociată cu creșterea crescută a mutanților rezistenți naturali sau cu adaptarea unei tulpini la un medicament. Acum se crede că primul proces are loc mai degrabă.
Medicamentele pentru chimioterapie pot fi aproximativ împărțite în două grupe: în raport cu primul grup, rezistența se dezvoltă foarte repede, în raport cu al doilea - relativ lent.
În cazul dezvoltării încet a rezistenței, dacă bacteriile sunt reculturate cu o concentrație crescută de medicament, începând în fiecare caz cu tubul cu cea mai mare creștere, gradul de rezistență poate crește încet. Această creștere lentă, treptată, se datorează probabil unei mutații a mai multor gene, fiecare dintre acestea provocând o ușoară creștere a rezistenței. Când se utilizează penicilina, unii microbi, precum pneumococii, care devin astfel rezistenți, își pot pierde patogenitatea, dar acest lucru nu se aplică tuturor tipurilor de microbi. Rezistența la medicamente dobândită de acest tip este relativ rară la pacienții individuali, deși se poate extinde treptat dacă medicamentul este utilizat pe scară largă.
Repetând acest experiment in vitro cu alte medicamente, cum ar fi streptomicina, este posibil să se obțină grad înalt stabilitate, chiar și în primele subculturi. Această rezistență dobândită rapid dezvoltată este probabil asociată cu mutația genelor mai puternice, care se caracterizează printr-un grad semnificativ de rezistență. Acest tip de rezistență are o mare importanță clinică și întotdeauna amenință potențial pacienții cărora li se administrează astfel de medicamente. Tulpinile care au devenit rezistente în acest fel, în general, nu devin ușor susceptibile din nou. Această inversare apare mai des cu eritromicina decât cu alte medicamente.
Antibioticele utilizate pentru tratarea bolilor respiratorii pot fi împărțite aproximativ după cum urmează:
Trebuie remarcat faptul că majoritatea medicamentelor utilizate pentru tratarea tuberculozei aparțin unui grup la care rezistența se dezvoltă rapid, dar același fenomen se observă dacă sunt utilizate pentru tratarea altor infecții. Dezvoltarea rapidă a rezistenței poate fi prevenită prin utilizarea unei combinații de două sau mai multe medicamente. Acest lucru se aplică, de exemplu, utilizării combinate a streptomicinei și izoniazidei în tuberculoză.
Într-o populație mare de Mycobacterium tuberculosis, aproximativ una din un milion de micobacterii sunt în mod natural mutanți rezistenți la izoniazidă. Isoniazida distruge micobacteriile sensibile la izoniazide, care alcătuiesc marea majoritate a populației. Micobacteriile rezistente, care nu au fost afectate de medicament, au un avantaj biologic și, dacă dimensiunea populației inițiale a fost suficient de mare și apărarea pacientului este slabă, se pot înmulți și înlocui populația sensibilă originală. Mai mult, aceste micobacterii pot fi apoi transmise unui alt pacient care se dovedește a avea micobacterii rezistente, în ciuda faptului că nu a primit niciodată medicamente (rezistența la medicamente „primare”).
În populația inițială a unui pacient pentru prima dată, aproximativ 1 din 107 micobacterii sunt mutanți rezistenți în mod natural la streptomicină. Dacă se prescrie singura streptomicină, va dura exact același timp pentru ca același lucru să se întâmple ca și în cazul izoniazidei. Dar când ambele medicamente sunt utilizate împreună, acționează asupra marii majorități a micobacteriilor care sunt sensibile la ambele medicamente; de fapt, este posibil ca ambele medicamente să acționeze sinergic. Cu toate acestea, mai important, mutanții rezistenți la izoniazide sunt distruși de streptomicină, iar cei rezistenți la streptomicină - de la izoniazidă. Deși rămâne un risc teoretic ca o mică proporție de mutanți (1 din 103) să fie rezistenți la ambele medicamente, pacientul trebuie să aibă o populație foarte mare de micobacterii pentru a exista multe astfel de rezistente. Este probabil ca aproape toți pacienții, dacă nu toți pacienții, mutanții cu dublă rezistență să fie atât de rare încât să fie distruse de apărarea organismului, deoarece rezistența la medicamente practic nu se dezvoltă niciodată dacă ambele medicamente sunt utilizate în combinația corectă în populația sensibilă originală.
Desigur, dacă cele două medicamente sunt utilizate secvențial, mai degrabă decât simultan, populația poate deveni rezistentă mai întâi la primul medicament, apoi la al doilea medicament.
Dacă medicamentele sunt utilizate într-o combinație neadecvată, de exemplu streptomicină de două ori pe săptămână și izoniazidă zilnic, mutanții rezistenți la izoniazide au timp să se reproducă în perioada în care nu sunt afectați de concentrația adecvată de streptomicină. Deși rezistența nu se dezvoltă la o proporție atât de mare de pacienți ca și cu izoniazidă singură, această combinație are ca rezultat un număr semnificativ de eșecuri ale tratamentului, odată cu dezvoltarea primei rezistențe a micobacteriilor la izoniazidă și mai târziu la streptomicină. Deoarece mutanții rezistenți sunt inițial suprimați într-o oarecare măsură, rezistența se dezvoltă mai târziu decât atunci când medicamentul este utilizat singur.
Mycobacterium tuberculosis este o bacterie cu creștere relativ lentă și chiar și atunci când se utilizează un medicament, tulpinile rezistente apar clinic la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, deși poate dura 2 săptămâni sau, dacă se utilizează combinații de medicamente inadecvate, numai după câteva luni. Dar cu microbi cu creștere rapidă, cum ar fi microbi gram-negativi care sunt inițial sensibili la streptomicină, rezistența la medicamente se poate dezvolta în 24 și 48 de ore atunci când se utilizează numai streptomicină. Din punct de vedere clinic, este cel mai important dacă se utilizează un medicament care dezvoltă rapid rezistență, ca acesta să fie utilizat cu un al doilea medicament la care microorganismele sunt susceptibile, sau posibil susceptibile, pentru a preveni dezvoltarea rezistenței.
Stabilitate portabilă... Acest fenomen, care a fost numit rezistență la medicamente „infecțioase”, a fost raportat relativ recent, inițial de către cercetătorii japonezi. S-a constatat că la animale și oameni, elementele genetice care contribuie la rezistența la medicamente, adesea multiple, pot fi transferate din celulele indivizilor rezistenți ai unei tulpini de bacterii nepatogene (de exemplu, E. coli) către alte specii de bacterii gram-negative patogene susceptibile anterior, de exemplu, Salmonella (vezi. Revizuirea Datta). Persoanele rezistente nepatogene pot dobândi inițial rezistență de la o altă tulpină rezistentă și patogenă. Mecanismul este fascinant din punct de vedere biologic, dar nu poate fi descris aici.
Căi de transmitere a rezilienței... Rezistența poate fi transmisă de la o tulpină rezistentă la o susceptibilă prin intermediul unui bacteriofag, care transferă substanța genetică, de obicei extracromozomial, de la un microb la altul. Formarea penicilinazei și a altor forme de rezistență poate fi comparată în acest fel. Fenomenul a fost studiat în principal la stafilococi atât in vitro, cât și la animale experimentale. Semnificația sa clinică este în prezent neclară, dar se pare că va explica prevalența crescândă a stafilococilor rezistenți la penicilină în spitale.
Rezistența încrucișată la medicamente... Prin „rezistență încrucișată” se înțelege că, dacă o tulpină este rezistentă la un medicament, este rezistentă la altul. Rezistența încrucișată la medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru bolile respiratorii poate fi rezumată după cum urmează:
1) Tetracicline. Există o rezistență încrucișată completă la toate tipurile de tetracicline.
2) Tetracicline și cloramfenicol. Poate fi pentru microbii gram-negativi, dar neobișnuiți pentru gram-pozitivi.
3) meticilină, cloxacilină și cefaloridină. Există o rezistență încrucișată completă între meticilină și cloxacilină. Acestea sunt cele mai importante medicamente de rezervă pentru tratamentul infecțiilor cu stafilococi care sunt rezistente la medicamentele convenționale, astfel încât, în opinia noastră, acestea ar trebui păstrate în rezervă și utilizate numai pentru indicații speciale.
4) Eritromicina, oleandomicina, carbomicina, spiramicina și lincomicina. Rezistența încrucișată între acestea este relativ frecventă in vitro, dar este mai puțin frecvent stabilită în clinică.
5) Eritromicină și cloramfenicol. Se crede că stafilococii au uneori rezistență încrucișată la aceste medicamente.
6) Capamicină, neomicină, framicetină, paromomicină, gentamicină. Rezistența încrucișată între aceste medicamente este frecventă. Se crede că microbii care sunt rezistenți la aceștia sunt, de asemenea, rezistenți la streptomicină, dar nu și invers. Rezistența încrucișată în acest grup este în mare parte dovedită in vitro și nu se dezvoltă neapărat în clinică.
7) Etionamidă și tioacetazonă. Poate apărea rezistență încrucișată la aceste medicamente.
№ 42 Mecanisme de rezistență la medicamente ale agenților infecțioși. Modalități de a o depăși.
Rezistența la antibiotice este rezistența microbilor la medicamentele chimioterapice antimicrobiene. Bacteriile ar trebui considerate rezistente dacă nu sunt neutralizate de astfel de concentrații de medicamente care sunt de fapt create în macroorganism. Rezistența poate fi naturală sau dobândită.
Rezistența naturală
. Unele tipuri de microbi sunt rezistenți în mod natural la anumite familii de antibiotice sau ca urmare a absenței unei ținte adecvate (de exemplu, micoplasmele nu au perete celular, prin urmare nu sunt sensibile la toate medicamentele care acționează la acest nivel) sau ca urmare a impermeabilității bacteriene la acest medicament (de exemplu, microbii gram-negativi sunt mai puțin permeabili la compușii moleculari mari decât bacteriile gram-pozitive, deoarece membrana lor exterioară are pori „mici”).
Reziliență dobândită
. Achiziționarea rezistenței este un model biologic asociat cu adaptarea microorganismelor la condițiile de mediu. Este, deși în diferite grade, valabil pentru toate bacteriile și toate antibioticele. Nu numai bacteriile se adaptează la medicamentele pentru chimioterapie, ci și alți microbi - de la forme eucariote (protozoare, ciuperci) la viruși. Problema formării și răspândirii rezistenței la medicamente a microbilor este semnificativă în special pentru infecțiile nosocomiale cauzate de așa-numitele „tulpini de spital”, care, de regulă, au rezistență multiplă la antibiotice (așa-numita rezistență la mai multe medicamente).
Baza genetică a rezistenței dobândite
. Rezistența la antibiotice este determinată și menținută de gene de rezistență ( r -genele) și condiții favorabile distribuției lor în populațiile microbiene. Rezistența la medicamente dobândită poate apărea și se poate răspândi într-o populație bacteriană ca urmare a:
mutații în cromozomul unei celule bacteriene urmată de selecție(adică selecția) mutanților. Selecția este deosebit de ușoară în prezența antibioticelor, deoarece în aceste condiții mutanții câștigă un avantaj față de restul celulelor din populație care sunt sensibile la medicament. Mutațiile apar indiferent de utilizarea antibioticului, adică medicamentul în sine nu afectează frecvența mutațiilor și nu este cauza lor, ci servește ca factor de selecție. Mai mult, celulele rezistente dau naștere descendenților și pot fi transferate la următoarea gazdă (umană sau animală), formând și răspândind tulpini rezistente. Mutațiile pot fi: 1) simple (dacă mutația a avut loc într-o singură celulă, în urma căreia sunt sintetizate proteinele modificate în ea) și 2) multiple (o serie de mutații, în urma cărora nu una, ci un întreg set a modificărilor proteinelor, de exemplu, proteinele care leagă penicilina în pneumococul rezistent la penicilină);
transferul plasmidelor de rezistență transmisibile (
R-plasmide).Plasmidele de rezistență (transmisibile) codifică de obicei rezistența încrucișată la mai multe familii de antibiotice. Pentru prima dată, o astfel de rezistență multiplă a fost descrisă de cercetătorii japonezi împotriva bacteriilor intestinale. S-a demonstrat că se găsește și în alte grupuri de bacterii. Unele plasmide pot fi transmise între bacterii din diferite specii, astfel încât aceeași genă de rezistență poate fi găsită și în bacterii care sunt taxonomice distante una de alta. De exemplu, beta-lactamaza codificată de plasmida TEM-1, bacterii ugra-negative răspândite și se găsește în bacilul intestinal și în alte bacterii intestinale, precum și în gonococ, rezistent la penicilină, și hemophilus influenzae, rezistent la ampicilină;
transferul transpozonilor purtători
r gene(sau secvențe genetice migratoare). Transpozonii pot migra de la cromozom la plasmidă și invers, precum și de la plasmidă la o altă plasmidă. Astfel, genele de rezistență pot fi transferate în continuare către celulele fiice sau prin recombinare către alte bacterii primitoare.
Realizarea rezistenței dobândite
. Modificările genomului bacterian duc la faptul că unele proprietăți ale celulei bacteriene se schimbă, ca urmare a căreia devine rezistentă la medicamentele antibacteriene. De obicei, efectul antimicrobian al medicamentului se realizează în acest fel: agentul trebuie să contacteze bacteria și să treacă prin membrana acesteia, apoi trebuie să fie livrat la locul de acțiune, după care medicamentul interacționează cu țintele intracelulare. Realizarea rezistenței la medicamente dobândite este posibilă în fiecare dintre următoarele etape:
modificarea țintei. Enzima țintă poate fi schimbată astfel încât funcțiile sale să nu fie afectate, dar capacitatea de a se lega de un medicament pentru chimioterapie (afinitate) este redusă brusc sau poate fi activată o cale de „bypass” metabolică, adică o altă enzimă este activată celulă, care nu este afectată de medicament ...
„Inaccesibilitate” vizată prin reducere permeabilitate peretele celular și membranele celulare sau „Effluco” -
mecanism, atunci când celula, așa cum ar fi, „împinge” antibioticul din sine.
inactivarea medicamentului de către enzime bacteriene. Unele bacterii sunt capabile să producă enzime specifice care fac medicamentele inactive (de exemplu, beta-lactamaze, enzime modificatoare de aminoglicozide, cloramfenicol acetiltransferază). Beta-lactamazele sunt enzime care descompun inelul beta-lactamic pentru a forma compuși inactivi. Genele care codifică aceste enzime sunt răspândite în rândul bacteriilor și pot fi atât în cromozom, cât și în plasmidă.
Pentru a combate efectul inactivant al beta-lactamazelor, se utilizează substanțe - inhibitori (de exemplu, acid clavulanic, sulbactam, tazobactam). Aceste substanțe conțin un inel beta-lactamic și sunt capabile să se lege de beta-lactamaze, prevenind efectul lor distructiv asupra beta-lactamelor. În același timp, activitatea antibacteriană intrinsecă a acestor inhibitori este scăzută. Acidul clavulanic inhibă majoritatea celor cunoscute beta-lactamaza. Se combină cu peniciline: amoxicilină, ticarcilină, piperacilină.
Este aproape imposibil să se prevină dezvoltarea rezistenței la antibiotice în bacterii, dar este necesar să se utilizeze medicamente antimicrobiene în așa fel încât să nu se promoveze dezvoltarea și răspândirea rezistenței (în special, se utilizează antibiotice strict conform indicațiilor, se va evita utilizarea acestora în scop profilactic, schimbați medicamentul după 10-15 zile de terapie cu antibiotice, în funcție de capacitatea de a utiliza medicamente cu un spectru restrâns de acțiune, utilizarea limitată a antibioticelor în medicina veterinară și nu utilizați-le ca factor de creștere).
