세균성 약물 내성의 메커니즘은 일차적으로 획득됩니다. 감염병 병원체의 약제내성 기전
약물 내성
1. 약물 내성의 개념
2. 저항성의 생화학적 근거
3. 약물 내성 퇴치
1. 미생물에 의한 화학 요법의 합병증은 약물 내성의 발달로 나타납니다.
현재 각종 질병의 원인균인 미생물의 내약품성은 순전히 미생물학적일 뿐만 아니라 큰 국가적 문제이기도 하다. 항생제의 출현). 이것은 포도상 구균 - 다양한 화농성 염증성 질환의 원인 물질 - 많은 약물 (5-10 개 이상)에 동시에 내성이있는 균주가 종종 분리된다는 사실 때문입니다.
미생물 중 급성 장 감염의 병원체 중 이질의 배설된 병원체의 최대 80%가 사용되는 많은 항생제에 내성입니다.
항생제 및 기타 화학요법 약물에 대한 약물 내성의 발달은 염색체 유전자의 돌연변이 또는 약물 내성 플라스미드의 획득을 기반으로 합니다.
특정 항생제에 자연적으로 내성이 있는 미생물의 속과 과가 있습니다. 그들의 게놈에는 이 특성을 제어하는 유전자가 포함되어 있습니다. 예를 들어 아시네토박터 속의 페니실린 내성은 분류학적 특성입니다. 슈도모나스, 비클로스트리듐 혐기성 미생물 및 기타 미생물의 많은 대표자들도 항생제에 다중 내성을 보입니다.
그러한 박테리아는 약물 내성 유전자의 천연 은행(저장소)입니다.
아시다시피, 약물 내성에 기반한 돌연변이를 포함한 돌연변이는 자발적이며 항상 발생합니다. 의약, 수의학, 식물재배 등의 분야에서 항생제가 대량으로 사용되는 시기에 미생물은 실질적으로 항생제가 포함된 환경에서 생활하게 되며, 이는 특정 이점을 갖는 내성 돌연변이의 선별을 촉진하는 선택적 인자가 된다.
플라스미드 내성은 유전적 교환 과정의 결과로 미생물 세포에 의해 획득됩니다. 상대적으로 높은 R-플라스미드 전파 빈도는 개체군에서 내성 박테리아의 광범위하고 상당히 빠른 확산을 보장하고 항생제의 선택적 압력은 생물권에서 선택 및 고정을 보장합니다.
플라스미드 내성은 여러 가지, 즉 여러 약물에 대해 동시에 충분히 높은 수준에 도달할 수 있습니다.
2. 저항성의 생화학적 기초는 다양한 메커니즘에 의해 제공됩니다.
항생제의 효소 비활성화 - 항생제의 활성 부분을 파괴하는 박테리아에 의해 합성되는 효소의 도움으로 수행됩니다. 이러한 널리 알려진 효소 중 하나는 베타-락탐분해효소(beta-lactamase)로, 베타-락탐계 항생제의 베타-락탐 고리를 직접 절단하여 미생물이 베타-락탐 항생제에 내성을 갖도록 합니다. 다른 효소는 분해할 수 없지만 아미노글리코사이드 및 클로람페니콜의 효소 불활성화의 경우와 같이 항생제 분자의 활성 부분을 수정할 수 있습니다.
항생제에 대한 세포벽의 투과성 변화 또는 박테리아 세포로의 이동 억제. 이 메커니즘은 테트라사이클린 내성의 기초가 됩니다.
미생물 세포 성분의 구조 변화, 예를 들어 박테리아 리보솜 구조의 변화는 아미노글리코사이드 및 마크로라이드에 대한 내성 증가 및 리팜피신에 대한 RNA 합성효소의 구조 변화를 동반한다.
같은 종의 박테리아는 몇 가지 저항 메커니즘을 가질 수 있습니다.
동시에 하나 또는 다른 유형의 내성 발생은 박테리아의 특성뿐만 아니라 항생제의 화학 구조에 의해 결정됩니다.
따라서 1세대 세팔로스포린은 포도상구균 베타-락타마제의 작용에 저항성이 있으나 그라모트-(음성 미생물)의 베타-락타마제에 의해 파괴되는 반면, 4세대 세팔로스포린과 이미피넴은 베타-락타마제에 대한 저항성이 높다. -락타마제, 1그램 양성 유기체.
3. 약물 내성과 싸우기 위해, 즉 화학 요법에 대한 미생물의 내성을 극복하기 위해 여러 가지 방법이 있습니다.
우선, 합리적인 화학 요법의 원칙을 준수합니다.
항균 작용 기전이 다른 새로운 화학요법제의 생성(예: 최근화학 요법 약물 그룹 - fluoroquinolone) 및 표적;
이 의료기관 또는 특정 지역에서 사용하는 화학요법제(항생제)의 지속적인 순환(대체);
베타-락탐계 항생제와 베타-락타마제 억제제(클라불란산, 설박탐, 타조박탐)의 병용.
불행히도 합리적인 화학 요법의 원칙은 매우 간단하고 다음과 같이 구성되어 있지만 종종 따르지 않습니다.
화학 요법은 적응증 (즉, 생략 할 수없는 경우에만)과 금기 사항 (예 : 특정 그룹의 약물에 대한 과민 반응 또는 알레르기 반응)을 고려하여 엄격하게 처방되어야합니다. 화학 요법을위한 약물 선택은 다양한 방식으로 수행 될 수 있습니다.
병인학 적으로 해독 된 질병의 경우 세균 학적 연구의 결과로이 특정 환자로부터 분리 된 병원체 (항생제)의 감수성을 고려하여 약물 선택을 결정해야합니다.
화학 요법에 대한 감수성을 결정하지 않고 병원체를 분리하거나 확인되지 않았지만 추정되는 원인 인자가있는 질병의 경험적 초기 화학 요법 중에 화학 요법을위한 약물 선택은 해당 미생물의 항생제 감수성을 기반으로해야합니다 - 가장 가능성이 높은 원인 인자 문헌에 따른 질병의 이 병리학적 형태의 또는 특정 감염원의 지역적 민감도에 대한 데이터에 초점을 맞출 때 - 이 질병의 원인 병원체;
치료는 선택한 화학 요법 약물에 권장되는 계획 (약물 투여 방법 및 빈도, 치료 기간)과 생성을 위해 약물 농도 증가 계수를 고려하여 엄격하게 수행되어야합니다. 기관 및 조직에서 직접 약물의 유효 농도(약 4 MIC는 연속 희석 방법에 의해 결정되는 최소 억제 농도임);
화학 요법 약물을 복용하는 기간은이 약물에 대한 병원체의 내성 형성과 박테리아 운반체 형성을 방지하기 위해 최소 4-5 일이어야합니다 (재발을 방지하기 위해 피부 진균증, 칸디다증 및 질 트리코모나스증 , 치료는 증상이 사라진 후 2-4 주 동안 계속됩니다. 질병);
활성을 증가시키는 약물을 사용하여 화학 요법을 보충하는 것이 좋습니다. 방어기제거대 유기체 - 면역 화학 요법의 원리;
다른 기전과 작용 스펙트럼을 가진 약물의 조합은 화학 요법에 매우 효과적입니다(현재 러시아의 부인과 진료에서 네오마이신, 폴리믹신 및 니스타틴의 조합인 약물 Polyginax는 원인을 알 수 없는 질염의 국소 치료에 널리 사용됩니다. );
경험적 치료, 즉 병원체의 알려지지 않은 감도로 약물을 보완 작용 스펙트럼과 결합하는 것이 좋습니다. 혐기성 미생물과 원생 동물에 대한 플루오로 퀴놀론의 작용 범위를 확장하려면 많은 경우 결합하는 것이 좋습니다 이러한 미생물에 대한 살균 효과가 있는 메트로니다졸(트리코폴룸)과 함께 사용합니다.
약물을 함께 사용하는 경우 몇 가지 요소를 고려해야 합니다.
공동 사용을 위해 제안된 화학 요법 약물의 약물 호환성. 예를 들어, 테트라사이클린과 페니실린을 함께 사용하는 것은 금기입니다. 테트라사이클린은 페니실린의 살균 효과를 감소시키기 때문입니다.
활성 활성 성분으로 동일한 물질을 포함하는 약물이 다른 회사에서 생산되고 동일한 화학 요법의 제네릭(원본의 라이선스 하에 생산된 약물)일 수 있기 때문에 다른 상품명을 가질 가능성. 예를 들어, CIS 국가에서 설폰아미드와 트리메토프림(코트리목사졸)의 복합 제제는 비셉톨(biseptol) 또는 박트림(bactrim)으로 더 잘 알려져 있습니다. 플루오로퀴놀론 중 하나인 시프로플록사신은 CIS에 알려져 있으며 실제로 tsiprobay, cyfran, quintor, neofloxacin으로 널리 사용됩니다.
항생제를 함께 사용하면 정상적인 미생물총의 불균형이 발생할 위험이 높아집니다.
다제내성결핵(MDR-TB)은 인간이 만든 것이다. 일반적인 형태의 결핵으로 치료를 받고 있는 환자가 불완전한 항생제를 복용하거나 미리 치료 과정을 중단할 때 발생합니다. 지난 몇 년 동안 러시아에서는 체계적인 약물 부족으로 인해 거의 모든 결핵 환자가 적절한 치료를 받을 수 없었습니다. 일단 발생하면 다제내성 결핵은 일반 결핵과 같은 방식으로 공기를 통해 퍼집니다. 약물 내성 결핵에 감염되면 환자는 동일한 형태의 질병에 걸립니다.
다제내성결핵은 대부분의 알려진 약물로 치료할 수 없습니다. 이러한 형태의 질병은 2차 약물이라고 하는 더 강력한(그리고 더 비싼) 약물을 장기간 사용하여 치료합니다. 비교를 위해 : 일반적인 형태의 TB로 한 환자를 치료하는 데 50 달러가 소요되는 반면 MDR-TB 치료에는 훨씬 더 많은 비용이 소요됩니다. 현대 러시아 조건에서는 완전히 비현실적인 금액입니다. 그러나 다제내성결핵에 대한 올바른 치료가 있더라도 모든 환자가 도움을 받을 수 있는 것은 아닙니다.
러시아 교도소는 다제내성 결핵의 온상입니다. 부적절한 결핵 치료와 교도소 과밀로 인해 교도소 시스템은 약물 내성 기계가되었습니다. 러시아에는 백만 명이 넘는 수감자가 있습니다. 이 수의 약 10%는 결핵의 활성 단계에 있으며 이들 중 약 3분의 1은 이미 가장 일반적인 항생제에 대한 내성이 발달했습니다. 전체적으로 러시아와 구소련 공화국에는 최소 50,000명의 활동성 다제내성결핵 환자가 있습니다. 교도소 밖에서 활동 중인 다제내성결핵 환자의 수는 25,000명으로 증가합니다.
다제내성결핵 누적 건수 10만 건은 빙산의 일각에 불과하다. 결핵에 감염된 20명 중 1명만 활동성이 있는 반면, 나머지 19명은 잠복(잠복) 형태의 병원체 운반자가 됩니다. 평생 동안 질병이 활성화될 확률은 5%입니다. 그러나 잠복 감염 보균자의 면역 체계가 HIV에 의해 파괴되면 그러한 사람에게서 활동성 형태의 결핵이 발병할 확률이 거의 100%로 증가합니다.
매년 300,000명의 사람들이 러시아에 수감되어 있고 같은 수의 사람들이 감옥에서 몇 년을 보낸 후 석방됩니다. 감옥에 가는 모든 사람은 감염과 접촉하게 됩니다. 석방된 거의 모든 사람은 결핵균의 보균자이며 30,000명이 활동성 결핵을 앓고 있습니다. 그 중 약 10,000명이 다제내성결핵에 감염되었습니다. 잠재적으로 이들 각각은 연간 최대 20명을 감염시킬 수 있습니다. 2010년까지 최소 250만 명의 다제내성 결핵에 감염된 사람들이 러시아 거리를 걷게 될 것이라고 가정할 수 있습니다.
다제내성결핵 전염병의 문제를 해결하는 방법 중 하나는 질병의 발원지, 즉 질병을 파괴하는 것입니다. 러시아 감옥에서. 이것이 러시아에서 운영되는 국제 의료 기관의 프로그램이 목표로 하는 것입니다(New York Institute of Public Health, Médecins Sans Frontières, MERLIN).
생물학적 및 임상적 문제로서의 약물 내성
악성 신생물의 약물 내성은 임상 진행의 주요 원인 중 하나입니다. 암 환자를 치료하기 어렵게 만드는 것은 암세포의 이러한 특성입니다. 사용되는 약물의 조합에 관계없이 종양은 화학 요법에 둔감합니다. 동시에 외과 및 방사선과 같은 다른 유형의 특수 치료 가능성이 소진되면 질병이 말기 단계에 들어갑니다. 예상되는 특성을 가진 신약을 만드는 기술의 개발을 포함하여 현대 약리학의 상당한 발전에도 불구하고 화학 요법의 성공은 생체 시스템(암 세포 포함)의 가장 중요한 생물학적 특징인 외부 환경의 변화에 적응하는 능력에 의해 제한됩니다. 환경. 이 능력은 보편적입니다. 모든 조직 기원과 다양한 분화 정도의 세포가 소유합니다. 세포 적응의 광범위한 보급과 장기간의 안정적인 특성은 약물 내성을 극복하는 것이 더 효과적인 약물에 대한 탐색과 관련될 수 있음을 시사합니다. 세포가 내성을 발달시킬 수 없는 약물은 없습니다. 다양한 유형의 스트레스에 대한 저항의 일반적인 생물학적 메커니즘의 해명만이 암 환자의 치료 효과를 높이는 데 필요한 조건인 이를 극복하기 위한 전략 개발의 기초가 될 것임을 고려해야 합니다.
약물 내성은 원발성 감수성 종양에서 다중 내성에 이르는 복잡한 메커니즘입니다.
세포는 종종 여러 약물에 내성이 있습니다. 이 다제내성(MDR)은 다양한 약물의 효과에 대한 반응으로 세포가 생존하는 것으로 정의됩니다. MDR에는 두 가지 주요 유형이 있습니다. 원발성(즉, 화학요법에 노출되기 전에 관찰됨) MDR은 조직 특이적 저항성 기전의 발현으로 인한 것입니다. 결과적으로, xenobiotics(항암제 포함)에 대한 세포 방어 기전이 발현되는 조직에서 기원하는 종양은 진행 중에 이러한 징후를 유지할 수 있습니다.2차(후천적) MDR은 스트레스를 받은 세포에서 발생합니다. 이러한 효과 이전에는 이러한 세포의 방어 메커니즘이 제대로 발현되지 않거나 부재합니다. 하나의 독소로 치료 후 살아남은 세포는 많은 물질에 대한 내성을 얻습니다. 이러한 세포의 세대에서 MDR 메커니즘의 고정은 여러 약물에 내성을 갖는 신생물을 형성하게 됩니다.
따라서 MDR 현상의 가장 중요한 특징은 장기적이고 안정적인 특성입니다. 종양 세포는 약물 효과를 경험할 뿐만 아니라; 그들의 중요한 활동은 방해받지 않습니다. 그들은 악성 징후를 유지합니다. MDR 메커니즘은 세포 세대에 걸쳐 유전됩니다. 따라서 MDR은 종양 진행의 핵심 요소 중 하나입니다. 종양 세포의 이러한 특성은 "악성"이라는 광범위한 개념의 구성 요소로 간주되어야 합니다.
주로 민감한 세포에서 MDR 개발: 새로운 분자 메커니즘
이 보고서는 약물을 포함하여 세포에서 많은 약제를 제거할 수 있는 막횡단 단백질 P 당단백질(Pgp)의 활성으로 인해 하나의 MDR 표현형이 형성되는 메커니즘을 분석합니다. 세포로부터 물질의 이동이 화학요법의 효과를 제한한다는 것은 분명합니다. 세포 내 약물 농도가 감소합니다. Pgp-p-매개 MDR이 화학요법에 노출된 후 몇 시간 이내에 발병할 수 있고 지속되는 것이 특히 중요합니다. 독소에 대한 단일 치료에서 살아남은 세포의 세대. 이 효과는 광범위한 의미를 갖습니다. 종양 치료에 사용되는 거의 모든 약물로 치료할 때 많은 종양 세포주에서 감지됩니다. 이러한 MDR의 급속한 발달은 Pgp를 코딩하는 MDR 1 유전자가 많은 스트레스 요인에 의해 활성화된다는 사실에 의해 설명됩니다.
항암제에 대한 반응으로 Pgp 매개 MDR이 긴급하게 개발되는 생물학적 메커니즘은 MDR 1 유전자의 세포 내 신호 전달 및 활성화입니다.이 현상은 protein kinase C, mitogen-activated protein kinases 시스템에 의해 조절됨을 보여주었습니다. , 세포 내 Ca 2+ 및 전사 인자 NF 카파 B, NF-Y 및 Sp1. 활성화를 매개하는 MDR1 유전자의 프로모터 영역이 확인되었습니다. Pgp 의존적 MDR 형성에서 염색질의 역할에 대한 초기 데이터가 제시됩니다. 신호 경로의 광범위한 기능적 상호 교환성은 MDR의 조합 개발을 고려할 수 있습니다. 다른 저항 메커니즘과 함께; 프로모터의 활성 부위의 다양성과 전사 후 기전의 관여는 세포 방어의 조절 수준을 추가로 결정합니다.
MDR의 발전을 예방할 수 있는 기회
MDR의 발달을 매개하는 분자적 사건에 대한 연구는 이 임상적으로 불리한 현상을 예방하기 위한 합리적인 접근법의 개발에 기여할 수 있습니다. 우리는 MDR1 활성화 신호의 전달 경로를 차단하는 것이 화학요법에 노출된 세포에서 MDR의 발달을 방지한다는 것을 발견했습니다.
약물 내성- 이것은 약물에 노출되었을 때 중요한 활동을 유지하는 질병의 원인 인자의 자연적 또는 후천적 능력입니다.
미생물과 싸우는 데 사용되는 약물에 대한 내성의 발달은 모든 살아있는 유기체의 근본적인 생물학적 특성, 즉 환경 조건의 변화에 대한 적응성의 징후 중 하나입니다. 이 현상첫 번째 항균 약물이 등장한 직후에 설명되었습니다.
약물 내성은 항생제의 잘못된 사용으로 발생하며 그 결과 미생물의 측면과 미생물의 바람직하지 않은 변화로 인해 합병증이 발생할 수 있습니다.
거대 유기체의 가능한 합병증:
알레르기 현상의 발달.
악화 반응(Hertz-Gamer 현상).
항생제 치료의 결과로 질병 후 본격적인 면역 형성을 위반하여 재발 및 반복되는 질병으로 이어집니다.
이상증. 그들은 병원성 미생물뿐만 아니라 그들에 민감한 정상 미생물의 대표자의 성장을 억제하는 광범위한 항생제의 사용 결과로 관찰됩니다.
직접적인 독성(유기성) 반응.
대부분의 세균성 항생제는 독성이 있어 국소적으로만 사용한다: 그라미시딘 C는 비경구 투여시 용혈을 일으켜 헹굼, 관주, 연고 등의 형태로 사용된다. 항종양 항생제는 조혈 억제와 관련된 많은 심각한 반응을 일으킴 , 위장관 - 장.
6. 태아 발달에 대한 항생제의 효과.
태아에 대한 항생제의 부작용은 기관지 자극 효과에 따라 발생할 수 있습니다. 가장 큰 우려는 항생제의 기형 유발 가능성입니다. 태아 기형은 산모의 신체 손상, 정자에 대한 항생제 노출, 태반 기능의 변화, 심지어 태아 대사에 대한 직접적인 영향으로 인해 발생할 수 있습니다. 따라서 테트라사이클린 계열의 항생제는 직접적인 영향태아에.
사용 된 약물에 대한 미생물의 내성 개발.
미생물의 약물 내성 문제는 현대 실용 의학에서 가장 중요한 문제 중 하나입니다. 약물 내성 형태의 미생물이 존재하면 감염성 질환 환자의 치료가 복잡해집니다. 항생제 내성은 유전되는 특성입니다. 여러 박테리아가 다제 내성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다.
의학적 측면에서 약물 내성 문제를 고려할 때 미생물 및 거대 유기체의 지속적인 상호 작용이 발생하는 조건의 특성을 고려해야합니다. 신체에서 광범위하고 실질적으로 통제되지 않는 항생제 사용으로 인해 내성 형태의 박테리아를 쉽게 선택할 수 있는 조건이 만들어집니다. 이러한 조건에서 저항성 결정인자, 특히 염색체외 저항성의 유전적 교환도 가능하다는 것이 실험적으로 보여지고 역학 관찰에 의해 확인되었습니다. 한 가지 예는 감수성 병원성 및 기회 감염성 장내세균에 내성을 전달하는 고내성 대장균(정상 장내 거주자)의 분리입니다.
내성 병원성 엔트로박테리아의 확산은 느린 흐름의 만성 과정을 유지하는 데 도움이 되는 조건을 만듭니다. 이것은 포도상 구균 감염에도 적용됩니다.
자연 환경에서 약물 내성 박테리아의 확산 가능성을 확대하는 요인 중 동물의 성장 - 체중 증가를 자극하기 위해 축산에서 항생제를 사용하는 것이 있습니다. 따라서 약물 내성의 추가 확산을 제한하기 위한 주요 조치 중 하나로 항생제 및 일부 약물을 의료 행위에 사용되는 의약품과 축산에 사용할 수 있는 의약품으로 분리하는 것이 예상됩니다.
박테리아 간의 약물 내성 확산을 방지하기 위한 조치:
1) 주어진 지역에서 3년 이하의 화학 요법 약물 사용;
2) 약재의 변경 및 조합
3) 실험실 조건에서 결정된이 약물에 대한 박테리아의 민감도에 따른 치료;
4) 한 조직 또는 다른 조직에 선택적으로 축적될 수 있는 약물의 생성 및 사용.
약물 내성 퇴치
을위한 약물 내성과 싸우다즉, 화학 요법 약물에 대한 미생물의 내성 극복, 여러 가지 방법이 있습니다:
새로운 창조 화학요법제, 항균 작용 메커니즘(예: 최근에 생성된 화학 요법 약물 그룹 - 플루오로퀴놀론) 및 대상이 다르며,
일정한 회전(대체) 이 의료기관이나 특정 지역에서 사용하는 화학요법 약물(항생제),
베타-락탐계 항생제와 베타-락타마제 억제제(클라불란산, 설박탐, 타조박탐)의 병용,
그리고 가장 중요한 규정 준수 합리적인 화학 요법의 원리.
합리적 화학요법의 원리 , 불행히도, 매우 자주 존경받지 못하지만, 매우 간단하고 다음과 같습니다:
화학 요법임명되어야 한다 표시에 따라 엄격하게, 즉 생략할 수 없는 경우에만,
화학 요법예를 들어 특정 그룹의 약물에 대한 과민성 또는 알레르기 반응과 같은 금기 사항을 고려하여 처방되어야합니다. 화학 요법에 대한 약물 선택은 새로운 상황의 다양한 시나리오에서 수행될 수 있습니다.
병인학 적으로 해독 된 질병의 경우 약물 선택을 결정해야합니다 병원체의 민감도를 고려하여(antibioticogram) 세균 연구의 결과로 이 특정 환자로부터 분리되었습니다.
화학 요법에 대한 감수성을 결정하지 않고 병원체를 분리하거나 미확인이지만 추정 원인이되는 질병의 경험적 초기 화학 요법에서 화학 요법을위한 약물 선택은 해당 미생물의 항생제 감수성 지표를 기반으로해야합니다. 문헌에 따른 이 질병의 병리학적 형태의 가능한 원인 인자, 또는 특정 감염 인자의 지역적 민감도에 대한 데이터를 표적으로 할 때, 이 질병의 원인 인자.
치료수행되어야 한다 계획에 따라 엄격하게선택한 화학 요법 약물(약물 투여 방법 및 빈도, 치료 기간)에 권장되며, 장기 및 조직에서 직접 효과적인 약물 농도를 생성하기 위해 약물 농도 증가 계수를 고려합니다(약 4 MIC - 최소한의 압도적 집중, 가능한 경우 연속 희석 방법으로 결정).
이 약물에 대한 병원체의 내성 형성과 박테리아 운반체 형성을 방지하기 위해 화학 요법 약물을 복용하는 기간은 최소 4-5일이어야 합니다.
피부 진균증, 칸디다증 및 질 트리코모나스 증을 예방하기 위해 재발치료는 질병의 증상이 사라진 후 2-4 주 동안 계속됩니다.
화학 요법거대 유기체의 보호 메커니즘의 활성을 향상시키는 제제의 사용을 보충하는 것이 바람직합니다 (면역화학요법의 원리 ).
다른 메커니즘과 작용 스펙트럼을 가진 약물의 조합은 화학 요법에서 매우 효과적입니다. 예를 들어, 현재 러시아의 부인과 진료에서 네오마이신, 폴리믹신 및 니스타틴의 조합인 폴리기낙스(Polyginax) 약물은 원인 불명의 질염의 국소 치료에 널리 사용됩니다.
또한, 경험적 치료,즉, 병원체의 알려지지 않은 감도로 약물을 보완적인 작용 스펙트럼과 결합하는 것이 좋습니다. 혐기성 및 원생 동물에 대한 fluoroquinolone의 작용 범위를 확장하려면 많은 경우에 메트로니다졸 (trichopolum ), 이러한 미생물에 대한 살균 효과가 있습니다.
그러나 약물의 병용 사용은 여러 요인을 고려해야 합니다.:
약물 호환성화학 요법의 공동 사용을 위해 제안되었습니다. 예를 들어, 테트라사이클린과 페니실린을 함께 사용하는 것은 금기입니다. 테트라사이클린은 페니실린의 살균 효과를 감소시키기 때문입니다.
유효성분과 동일한 물질을 함유한 제제를 착용할 가능성 다양한 상호, 그들은 다른 회사에서 생산하고있을 수 있기 때문에 제네릭 동일한 화학 요법의 (원본의 라이센스하에 생산 된 약물). 예를 들어, CIS 국가에서 sulfonamides와 trimethoprim - cotrimoxazole의 복합 제제는 biseptol 또는 bactrim으로 더 잘 알려져 있으며 fluoroquinolone 중 하나인 ciprofloxacin은 CIS에서 알려져 있으며 실제로 tsiprobay, cyfran, quintor로 널리 사용됩니다. , 네오플록사신;
항생제를 함께 사용하면 정상적인 미생물총의 불균형이 발생할 위험이 높아집니다.
감도, 적응증, 광범위한 사용을 고려하지 않고 항생제의 처방 및 광범위한 사용, 올바른 사용 위반 국가 경제- 가축, 작물 생산, 음식 산업- 미생물의 약물 내성이라는 새로운 복잡한 문제를 야기했습니다. 미생물의 내성은 자연적이거나 선천적이거나 후천적일 수 있습니다.
참(선천적 원발성)내성은 표적 미생물에 항생제 작용이 없거나 일차적으로 낮은 투과성 또는 효소 불활성화로 인해 표적에 접근할 수 없는 것이 특징입니다. 자연 저항성은 미생물의 일정한 종 특성이며 쉽게 예측할 수 있습니다. 예를 들어 마이코플라스마에는 세포벽이 없습니다.
회복탄력성 획득- 유전자 돌연변이, 재조합 등의 결과로 획득되는 대부분의 미생물 개체군을 억제하는 항생제 농도에서 생존력을 유지하는 개별 박테리아 균주의 특성
모든 경우에 내성의 형성은 유전적으로 기인합니다 - 새로운 유전 정보또는 자신의 유전자 발현 수준을 변경함으로써.
2차 내성의 주요 메커니즘은 트랜스포존과 플라스미드에 의해 운반되는 내성 유전자(r-유전자)의 획득입니다.
AB는 이러한 플라스미드의 형성에 기여하지 않고 진화(선택 인자)에만 도움이 된다는 것을 기억하는 것이 중요합니다.
다음과 같은 생화학 물질이 알려져 있습니다. 박테리아의 항생제 내성 메커니즘:
1. 동작 대상 수정(구조 변경)
2. 항생제 비활성화
3. 미생물 세포에서 항생제를 능동적으로 제거
4. 투과성 위반 외부 구조미생물 세포
5. 신진 대사 "분로"의 형성
작용대상의 수정(구조변경)- b-lactam 항생제의 작용 표적은 peptidoglycan 합성에 관여하는 효소입니다. 해당 유전자의 돌연변이로 인한 이러한 효소의 구조 변화는 항생제가 표적 효소를 인식하지 못하고 직접적으로 작용하지 않는다는 사실로 이어진다.
항생제 비활성화- 효소. b-lactamase는 임상적으로 중요한 미생물의 대다수에서 발견됩니다. b-lactam 고리의 결합 중 하나가 가수분해되어 항생제가 비활성화됩니다. 아미노글리코사이드에 대한 내성의 주요 메커니즘은 변형에 의한 효소적 비활성화입니다. 미생물의 R-플라스미드에는 예를 들어 항생제의 인산화, 아세틸화를 유발할 수 있는 유전자가 포함되어 있어 구조가 변경되고 일반적으로 비활성화가 발생합니다. 변경된 아미노글리코사이드 분자는 리보솜에 결합하고 단백질 생합성을 억제하는 능력을 상실합니다.
우리는 페니실린과 세팔로스포린에 대한 박테리아의 2차 내성이 베타-락탐 항생제의 활성 중심을 파괴하는 효소인 베타-락타마제의 플라스미드 의존적(훨씬 덜 자주 염색체) 생산과 관련이 있다는 것을 다시 한 번 반복합니다. 100가지 이상의 베타-락타마제가 알려져 있지만, 이들 모두가 임상적으로 유의한 박테리아 내성에 관여하는 것은 아닙니다.
둘을 구별하다 베타락타마제의 종류 - 페니실리나제그리고 세팔로스포리나제둘 다 효과는 다르지만 두 항생제 그룹을 모두 공격하기 때문에 다소 임의적입니다. 그람 양성 박테리아(예: 황색 포도구균)일반적으로 생산 박테리아와 접촉하기 전에 약물을 분해하는 세포외 베타-락타마제.그들은 카테고리에 속합니다 유도성 효소, 항생제 자체가 종종 유도제 역할을 합니다. 이러한 경우, 용량을 증량해도 불활성화 효소의 과잉 생산으로 이어지기 때문에 항균 효과가 향상되지 않습니다..
그람 음성균에서베타-락타마제는 주변 세포질에 집중되거나 내막에 결합됩니다. ... 그것들은 종종 구성적이며,저것들. 항생제의 영향으로 변하지 않는 일정한 수준으로 생산됩니다. 따라서 복용량을 늘리면 때때로 저항을 극복하는 데 도움이 됩니다.예를 들어 임질 치료를 기억할 수 있습니다. 처음에는 임균이 벤질페니실린에 대해 놀라운 민감성을 나타냈지만 지난 30년 동안 복용량을 지속적으로 늘려야 했습니다.
천연 페니실린에 대한 내성의 급속한 진화의 악명 높은 예는 황색 포도구균입니다. 감수성에 대한 테스트 없이, 새로 분리된 황색 포도구균 균주는 이제 페니실린 내성으로 간주되도록 권장되며, 이는 실제로 이 특성의 종 순위를 인식합니다. 그러나 최근에 베타 락탐에 완전히 감수성인 것으로 간주된 다른 박테리아의 경우 많은 예외가 있습니다. 페니실린 내성 균주는 모든 그람 양성균과 그람 음성균 사이에서 발견되지만 그 예는 재앙적입니다. 급속 성장베타-락타마제 저항성은 황색포도상구균에 고유합니다. 아마도 이것은 많은 박테리아에서 염색체("고정") 기반으로 내성이 발생했고, 나중에서야 이동성 r-유전자를 가진 균주가 우세하기 시작했다는 사실 때문일 것입니다. 또한, 베타-락탐 항생제는 베타-락타마제에 대한 친화도가 다릅니다.그 중 일부(페니실리나제 내성 페니실린, 3세대 세팔로스포린, 이미페넴)는 몇 가지 베타 락타마제에 의해 가수분해되고(베타 락타마제 내성이라고 함), 다른 것들(예: 암피실린)은 훨씬 더 민감합니다. 그람 음성 베타 락타마제에 내성이 있지만 그람 양성 박테리아(예: 테모실린)에 의해 파괴되는 항생제가 있습니다.
베타락타마제의 활성을 억제하기 위해제제의 구성에 억제제를 포함하는 것이 제안되었습니다. 클라불란산및 페니실란산의 술폰(술박탐, YTR-830 등). 그들은 베타 락탐 계열에 속하지만 항생제 활성이 약합니다. 동시에 베타 락탐 고리가 있으면 베타 락타 마제와 완벽하게 반응하고 차단하여 "실제"항생제 파괴를 방지합니다. 효소와 억제제는 깨지기 쉬운 복합체의 형성과 함께 일시적인 결합에 들어갈 수 있지만 더 자주 효소의 비가역적 비활성화가 발생합니다. 억제된 베타-락타마제의 스펙트럼은 가장 일반적인 그람 양성 및 그람 음성 베타-락타마제를 포함하여 매우 넓습니다. 내성 단분자 항생제 (위 참조)를 얻을 수있는 기회가 있으면서 복잡한 혼합물을 만드는 경로를 따라가는 것이 이상하게 보일 수 있습니다. 그러나 사실은 베타 - 락타 마제 내성이 달성되는 구조적 변화가 때때로 약물의 항균 및 약리학 적 특성에 부정적인 영향을 미친다는 것입니다 (예 : 페니실리나 제 내성 페니실린의 활성은 천연 페니실린보다 10-30 낮음). 억제제와 함께 사용하면 "고전적인" 베타 락탐을 이용하여 이를 방지할 수 있습니다.
종종 r-플라스미드의 출처는 거대 유기체의 정상적인 미생물총입니다.
세포에서 항생제를 적극적으로 제거- 미생물은 항균 약물의 활성 선택적 배설을 수행하는 다양한 유전자에 의해 암호화된 CPM에 수송 시스템을 가지고 있으며, 항생제는 목표에 도달할 시간이 없습니다.
외부 구조의 투과성 위반- 돌연변이의 결과로 외막을 가로질러 수송을 수행하는 구조의 전체 또는 부분 손실이 가능합니다. 예를 들어, 세포질 막을 가로질러 물질을 운반하는 포린 단백질의 완전한 또는 부분적 손실.
대사 "분로"의 형성- 새로운 유전자 획득의 결과일 수 있으며, 결과적으로 박테리아는 항생제에 둔감한 표적 효소의 생합성을 위한 "우회" 대사 경로를 형성합니다.
구별하는 것이 중요하다 다른 유형약물 내성은 치료와 예방에 있어 차이가 중요하기 때문입니다. 약물 내성은 크게 세 그룹으로 나눌 수 있습니다.
1) 약물에 노출된 적이 없는 미생물의 천연 약물 내성,
2) 미생물에 대한 약물 작용의 결과로 획득한 약물 내성,
3) 미생물이 유전적 요소에 대한 내성으로 인해 내성을 감수성인 개체에게 전달할 수 있는 전이 가능한 약물 내성; 내성 유전 물질의 전달은 박테리오파지의 도움으로 발생할 수 있습니다.
천연 약물 내성... 미생물은 내성이 있는 화학요법제에 노출되는 특정 대사 과정에 의존하지 않기 때문에 자연적으로 약물 내성을 가질 수 있습니다. 때때로 이것은 주로 페니실린 및 핌 관련 약물에 적용되며, 대장균과 같은 일부 종은 해당 항생제를 분해하는 효소인 페니실리나제를 생성하기 때문에 내성이 있을 수 있습니다.
자연 저항은 종 내의 개별 균주로 제한될 수 있습니다. 가장 눈에 띄는 예로는 포도상구균이 있는데 그 중 페니실린분해효소(penicillinase)의 형성으로 인해 페니실린에 내성이 있는 균주가 증가했습니다. 병원과 같은 환경에서 약물 내성 균주 또는 종의 확산은 해당 환경에서 약물의 이전 사용에 따라 다릅니다. 페니실린이 처음 발견되었을 때 자연적으로 페니실린 내성 포도상구균 균주는 극히 드물었습니다. 페니실린 투여 후 반복된 연구는 선별된 병원에서 분리된 페니실리나제 생성 균주의 비율이 점진적으로 증가함을 보여줍니다. 이 균주는 원래의 감수성 균주와 다른 파지 유형을 가지며, 이는 병원(또는 일부 다른) 환경에서 점차적으로 제거되는 페니실린 감수성 균주와 비교하여 페니실린 내성 균주에 의한 생물학적 이점의 획득을 나타냅니다.
이 때문에 클록사실린 등의 약제는 비축해 두고 기존 항생제에 내성이 있는 포도상구균의 경우나 내성 검사를 기대할 수 없는 절망적인 경우에만 사용하는 것이 매우 중요하다. .. 가능하다면, 이러한 환자는 치료 중 내성 균주에 대한 노출 위험을 줄이기 위해 격리되어야 합니다. 환경... 가래 또는 기타 분비물에서 병원성 박테리아를 제거하면 환자에게 제공되는 약물에 내성을 가질 수 있는 무해하거나 "유해한" 미생물로 가득 찬 생태학적 진공이 생성됩니다. 이것은 Proteus 및 Pseudomonas ruosyanea와 같은 일반적인 항생제에 내성이 있는 균주의 감염 문제가 증가하고 있음을 설명합니다.
획득한 약물 내성... 획득한 약물 내성은 박테리아 균주에 대한 약물의 효과와 관련이 있습니다. 과거에는 내성이 자연적으로 발생하는 내성 돌연변이의 성장 증가와 관련이 있는지 또는 균주의 약물 적응과 관련이 있는지에 대한 설명에 대해 논란이 있었습니다. 이제 오히려 첫 번째 과정이 일어나고 있다고 믿어집니다.
화학 요법 약물은 대략 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. 첫 번째 그룹과 관련하여 저항은 두 번째 그룹과 관련하여 매우 빠르게 발생합니다.
내성이 서서히 발생하는 경우에는 각각의 경우 가장 성장이 큰 튜브부터 시작하여 약물 농도를 증가시키면서 세균을 재계대배양하면 내성 정도가 서서히 증가할 수 있다. 이 느리고 점진적인 증가는 아마도 여러 유전자의 돌연변이 때문일 것이며, 각 유전자는 약간의 저항성 증가를 일으킵니다. 페니실린을 사용하면 폐렴구균과 같이 이런 방식으로 내성이 생기는 일부 미생물이 병원성을 잃을 수 있지만 모든 미생물에 적용되는 것은 아닙니다. 이러한 유형의 획득된 약물 내성은 개별 환자에서 상대적으로 드물지만 약물이 널리 사용되면 점차 확산될 수 있습니다.
스트렙토마이신과 같은 다른 약물로 이 시험관 내 실험을 반복함으로써 높은 온도첫 번째 하위 문화에서도 안정성. 이 빠르게 발전하는 후천적 내성은 아마도 상당한 정도의 내성을 특징으로 하는 보다 강력한 유전자의 돌연변이와 관련이 있을 것입니다. 이러한 유형의 내성은 임상적으로 매우 중요하며 그러한 약물을 투여받는 환자에게 항상 잠재적으로 위협이 됩니다. 이러한 방식으로 내성을 갖게 된 균주는 일반적으로 다시 쉽게 감염되지 않습니다. 이러한 역전은 다른 약물보다 에리트로마이신에서 더 자주 발생합니다.
호흡기 질환 치료에 사용되는 항생제는 크게 다음과 같이 나눌 수 있습니다.
결핵 치료에 사용되는 대부분의 약물은 내성이 빠르게 발생하는 그룹에 속하지만 다른 감염 치료에 사용하는 경우에도 동일한 현상이 관찰된다는 점에 유의해야 합니다. 빠르게 발전하는 내성은 두 가지 이상의 약물을 함께 사용하여 예방할 수 있습니다. 이것은 예를 들어 결핵에 스트렙토마이신과 이소니아지드를 병용하는 경우에 적용됩니다.
결핵균의 많은 개체군에서 약 100만 개의 마이코박테리아가 자연적으로 이소니아지드 내성 돌연변이체입니다. Isoniazid는 인구의 대다수를 구성하는 isoniazid에 민감한 마이코박테리아를 파괴합니다. 약제의 영향을 받지 않는 내성 마이코박테리아는 생물학적 이점이 있으며, 초기 개체군의 크기가 충분히 크고 환자의 방어력이 약한 경우 증식하여 원래의 민감 개체군을 대체할 수 있습니다. 더욱이, 이러한 마이코박테리아는 약물을 받은 적이 없음에도 불구하고 내성 마이코박테리아가 있는 것으로 밝혀진 다른 환자에게 전달될 수 있습니다("일차" 약물 내성).
처음 환자의 초기 집단에서 약 107개의 마이코박테리아 중 1개는 스트렙토마이신에 자연적으로 내성이 있는 돌연변이입니다. 스트렙토마이신만 투여하면 이소니아지드와 동일한 일이 발생하는 데 정확히 같은 시간이 걸립니다. 그러나 두 약물을 함께 사용하면 두 약물에 민감한 대다수의 마이코박테리아에 작용합니다. 사실, 두 약물은 시너지 효과를 낼 가능성이 있습니다. 그러나 더 중요한 것은 isoniazid 내성 돌연변이가 스트렙토마이신에 의해 파괴되고 스트렙토마이신 내성 돌연변이가 isoniazid에 의해 파괴된다는 것입니다. 소수의 돌연변이체(1/103)가 두 약물에 모두 내성을 가질 수 있다는 이론적 위험이 남아 있지만, 그러한 내성이 많은 환자는 매우 많은 수의 마이코박테리아 개체군을 가져야 합니다. 모든 환자는 아니지만 거의 모든 환자에서 이중 내성을 가진 돌연변이가 너무 드물어서 신체의 방어에 의해 파괴될 가능성이 있습니다. 원래 감수성 집단에서 두 약물이 올바른 조합으로 사용되면 약물 내성이 거의 발생하지 않기 때문입니다.
물론 두 가지 약물을 동시에 사용하지 않고 순차적으로 사용하는 경우 집단이 먼저 첫 번째 약물에 내성이 생긴 다음 두 번째 약물에 내성이 생길 수 있습니다.
약물이 부적절한 조합으로 사용되는 경우(예: 스트렙토마이신 일주일에 두 번, 이소니아지드 매일), 이소니아지드 내성 돌연변이체는 적절한 농도의 스트렙토마이신에 영향을 받지 않는 기간 동안 번식할 시간이 있습니다. 이소니아지드 단독 요법만큼 많은 환자에서 내성이 발생하지 않지만, 이 조합은 이소니아지드에 대한 마이코박테리아의 첫 번째 내성, 이후 스트렙토마이신에 대한 내성 발생과 함께 현저한 수의 치료 실패를 초래합니다. 내성 돌연변이는 초기에 어느 정도 억제되기 때문에 단일 약물을 사용할 때보다 나중에 내성이 발생합니다.
결핵균은 상대적으로 성장이 느린 균으로, 한 가지 약물을 사용해도 임상적으로는 치료 시작 후 6~8주에 내성 균주가 나타나며 2주가 소요될 수 있으며, 부적절한 약물 조합을 사용하는 경우에는 치료 후 몇달. 그러나 초기에 스트렙토마이신에 민감한 그람 음성 미생물과 같이 빠르게 성장하는 미생물의 경우 스트렙토마이신만 사용할 경우 24시간 및 48시간 내에 약물 내성이 발생할 수 있습니다. 임상적으로 내성이 빠르게 발생하는 약물을 사용하는 경우 내성 발생을 방지하기 위해 미생물이 감수성 또는 감수성일 가능성이 있는 두 번째 약물과 함께 사용하는 것이 가장 중요합니다.
휴대용 안정성... "전염성" 약물 내성이라고 하는 이 현상은 일본 연구자들에 의해 비교적 최근에 보고되었습니다. 동물과 인간에서 약물 내성에 기여하는 유전 요소는 종종 여러 가지이며 비병원성 박테리아(예: E. coli) 균주의 내성 개체 세포에서 다른 종으로 전이될 수 있습니다. 이전에 감수성이 있었던 병원성 그람 음성 박테리아, 예를 들어 살모넬라(Datta 리뷰 참조). 내성이 없는 비병원성 개체는 처음에 다른 내성 및 병원성 균주로부터 내성을 획득할 수 있습니다. 그 메커니즘은 생물학적으로 매력적이지만 여기서 설명할 수는 없습니다.
회복력 전달 경로... 내성은 일반적으로 염색체외 유전 물질을 한 미생물에서 다른 미생물로 전달하는 박테리오파지를 통해 내성 균주에서 감수성 균주로 전염될 수 있습니다. 페니실리나제의 형성과 다른 형태의 내성은 이런 식으로 비교할 수 있습니다. 이 현상은 시험관 내와 실험 동물 모두에서 포도상구균에서 주로 연구되었습니다. 현재로서는 임상적 의의가 불분명하지만, 병원 내 페니실린 내성 포도상구균의 유병률 증가를 설명할 것으로 보인다.
교차 약물 내성... "교차 내성"은 균주가 한 약물에 내성이 있는 경우 다른 약제에 내성이 있음을 의미합니다. 호흡기 질환에 일반적으로 사용되는 약물에 대한 교차 내성은 다음과 같이 요약할 수 있습니다.
1) 테트라사이클린. 모든 유형의 테트라사이클린에 대해 완전한 교차 내성이 있습니다.
2) 테트라사이클린 및 클로람페니콜. 그람 음성 미생물에 대한 것일 수 있지만 그람 양성균에는 이례적입니다.
3) 메티실린, 클록사실린 및 세팔로리딘. 메티실린과 클록사실린 사이에는 완전한 교차 내성이 있습니다. 이들은 재래식 약물에 내성이 있는 포도상구균 감염 치료를 위한 가장 중요한 백업 약물이므로 우리의 의견으로는 비축 상태로 유지하고 특별한 적응증에만 사용해야 합니다.
4) 에리트로마이신, 올레안도마이신, 카보마이신, 스피라마이신 및 린코마이신. 이들 사이의 교차 내성은 시험관 내에서 비교적 일반적이지만 클리닉에서는 덜 자주 확립됩니다.
5) 에리트로마이신 및 클로람페니콜. 포도상구균은 때때로 이러한 약물에 교차 내성을 갖는 것으로 믿어집니다.
6) 카파마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 겐타마이신. 이러한 약물 간의 교차 내성은 일반적입니다. 그들에 내성이 있는 미생물은 스트렙토마이신에도 내성이 있지만 그 반대는 아닙니다. 이 그룹의 교차 내성은 대부분 시험관 내에서 입증되었으며 반드시 임상에서 발생하지는 않습니다.
7) 에티오나미드 및 티오아세타존. 이러한 약물에 대한 교차 내성이 발생할 수 있습니다.
№ 42 감염원의 약물 내성 메커니즘. 그것을 극복하는 방법.
항생제 내성은 항균 화학 요법 약물에 대한 미생물의 내성입니다. 박테리아가 거대 유기체에서 실제로 생성되는 약물 농도에 의해 중화되지 않으면 내성이 있는 것으로 간주되어야 합니다. 저항은 자연적이거나 후천적일 수 있습니다.
자연 회복력
. 일부 유형의 미생물은 특정 계열의 항생제에 자연적으로 내성이 있거나 적절한 표적이 없기 때문에(예를 들어, 마이코플라스마에는 세포벽이 없으므로 이 수준에서 작용하는 모든 약물에 민감하지 않음), 또는이 약물에 대한 세균 불투과성의 결과로(예를 들어, 그람 음성 미생물은 외막에 "작은" 기공이 있기 때문에 그람 양성 세균보다 고분자 화합물에 덜 투과성입니다).
회복탄력성 획득
. 내성 획득은 미생물이 환경 조건에 적응하는 것과 관련된 생물학적 패턴입니다. 정도는 다르지만 모든 박테리아와 모든 항생제에 유효합니다. 박테리아는 화학 요법 약물에 적응할 뿐만 아니라다른 미생물 - 진핵생물 형태(원생동물, 곰팡이)에서 바이러스에 이르기까지. 미생물의 약물 내성 형성 및 확산 문제는 일반적으로 다중 항생제 내성(소위 다제 내성)을 갖는 소위 "병원 균주"로 인한 병원 감염에 특히 중요합니다.
획득한 내성의 유전적 기반
. 항생제 내성은 내성 유전자( NS -유전자) 및 미생물 군집에서의 분포에 도움이 되는 조건. 획득한 약물 내성은 다음과 같은 결과로 박테리아 개체군에서 발생하고 퍼질 수 있습니다.
세균 세포 염색체의 돌연변이선택에 이어(즉, 선택) 돌연변이체. 항생제가 있는 경우 선택이 특히 쉽습니다. 이러한 조건에서 돌연변이체는 약물에 민감한 집단의 나머지 세포보다 유리하기 때문입니다. 돌연변이는 항생제의 사용 여부와 관계없이 발생하는데, 즉 약물 자체가 돌연변이의 빈도에 영향을 미치지 않고 돌연변이의 원인이 아니라 선택 요인으로 작용합니다. 또한 내성 세포는 자손을 낳고 다음 숙주(인간 또는 동물)로 옮겨 내성 균주를 형성하고 퍼뜨릴 수 있습니다. 돌연변이는 다음과 같습니다. 1) 단일(돌연변이가 한 세포에서 발생한 경우 그 결과 변경된 단백질이 합성됨) 및 2) 다중(일련의 돌연변이, 그 결과 하나가 아니라 전체 세트) 단백질의 변화, 예를 들어 페니실린 내성 폐렴 구균의 페니실린 결합 단백질);
전염성 저항 플라스미드의 전달 (
R-플라스미드).내성 플라스미드(전염성)는 일반적으로 여러 항생제 계열에 대한 교차 내성을 암호화합니다. 일본 연구자들은 장내 세균에 대한 다중 내성을 처음으로 기술했습니다. 이제 다른 박테리아 그룹에서도 발견되는 것으로 나타났습니다. 일부 플라스미드는 서로 다른 종의 박테리아 간에 전달될 수 있으므로 분류학적으로 서로 멀리 떨어져 있는 박테리아에서도 동일한 내성 유전자를 찾을 수 있습니다. 예를 들어, 베타-락타마제는플라스미드 TEM-1, 널리 퍼진 우그라 음성 박테리아이며 장내 간균 및 기타 장내 박테리아뿐만 아니라 페니실린에 내성인 임균 및 암피실린에 내성인 헤모필루스 인플루엔자에서 발견됩니다.
트랜스포존 운반
r 유전자(또는 이동성 유전자 서열). 트랜스포존은 염색체에서 플라스미드로 또는 그 반대로 이동할 수 있을 뿐만 아니라 플라스미드에서 다른 플라스미드로 이동할 수 있습니다. 따라서 내성 유전자는 딸 세포로 또는 다른 수용 박테리아와의 재조합에 의해 추가로 전달될 수 있습니다.
획득한 회복탄력성 실현
. 박테리아 게놈의 변화는 박테리아 세포의 일부 특성도 변화하여 항균 약물에 내성을 갖게 된다는 사실로 이어집니다. 일반적으로 약물의 항균 효과는 다음과 같은 방식으로 수행됩니다. 약제는 박테리아와 접촉하고 막을 통과해야 하며, 그런 다음 작용 부위로 전달되어야 하며, 그 후에 약물은 세포 내 표적과 상호 작용합니다. 획득 약물 내성의 실현은 다음 각 단계에서 가능합니다.
타겟 수정.표적 효소는 기능이 손상되지 않도록 변경될 수 있지만, 화학 요법 약물에 대한 결합 능력(친화성)이 급격히 감소하거나 대사 "우회" 경로가 켜질 수 있습니다. 즉, 다른 효소가 활성화될 수 있습니다. 약물의 영향을 받지 않는 세포 ...
대상 "접근 불가"줄임으로써 침투성세포벽과 세포막 또는 "에플루코"-
세포가 항생제를 스스로 "밀어낼" 때의 메커니즘입니다.
박테리아 효소에 의한 약물의 비활성화.일부 박테리아는 약물을 비활성화시키는 특정 효소(예: 베타-락타마제, 아미노글리코시드 변형 효소, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제)를 생성할 수 있습니다. 베타-락타마제는 베타-락탐 고리를 분해하여 불활성 화합물을 형성하는 효소입니다. 이러한 효소를 암호화하는 유전자는 박테리아에 널리 퍼져 있으며 염색체와 플라스미드 모두에 있을 수 있습니다.
베타-락타마제의 비활성화 효과를 방지하기 위해 억제제 물질(예: clavulanic acid, sulbactam, tazobactam)이 사용됩니다. 이 물질은 구성에 베타-락탐 고리를 포함하고 베타-락타마제에 결합할 수 있어 베타-락탐에 대한 파괴적인 영향을 방지합니다. 동시에 이러한 억제제의 고유 항균 활성은 낮습니다. Clavulanic acid는 알려진 대부분의 것을 억제합니다.베타락타마제. 그것은 페니실린과 결합됩니다: 아목시실린, 티카르실린, 피페라실린.
세균에서 항생제 내성 발생을 막는 것은 거의 불가능하나 내성의 발생과 확산을 촉진하지 않는 방식으로 항생제를 사용하는 것이 필요하다(특히 항생제는 적응증에 따라 엄격히 사용하고 사용을 피한다) 예방 목적으로 항생제 치료 10-15 일 후 약물을 변경합니다. 좁은 작용 스펙트럼의 약물 사용 능력, 수의학에서 항생제 사용 제한 및 성장 인자로 사용하지 않음).
